一种复方外用抗真菌剂制造技术

一种复方外用抗真菌剂，所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(Z)‑N‑[1‑[(甲氧胺基)羰基]‑2‑苯基乙烯基]苯甲酰胺(33)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中酮康唑的质量百分比含量为0.6％～0.8％，化合物(33)与酮康唑的质量比为1:1.5～2.5。所述组合物制成凝胶剂，所述辅料选自纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂中的一种或几种，以及余量的水。所述纤维素衍生优选为羧甲基纤维素钠(CMC‑Na)，用量为组合物总质量的4％～8％；所述溶剂选自乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、丙二醇中的一种或几种；所述的保湿剂为丙三醇，用量为10％～15％。

A compound external use antifungal agent

A compound external use antifungal agent is composed of ketoconazole, an active component of ketoconazole and (Z) N [1 carbonyl] [(methoxy) carbonyl] benzyl vinyl] benzamide (33), and at least one kind of excipient suitable for skin use; the mass percentage content of the ketonazole is 0.6% to 0.8%. 33) the mass ratio with ketoconazole was 1:1.5 ~ 2.5. The composition is made into a gel, and the excipients are selected from one or more of cellulose derivatives, moisturizers, solvents, preservatives, and surplus water. The cellulose derivative is preferred as carboxymethyl cellulose sodium (CMC Na), which is 4% to 8% of the total mass of the composition, and the solvent is selected from one or more of ethanol, N, N two methyl formamide (DMF) and propanediol; the moisturizer is glycerol, and the amount is 10% to 15%.

【技术实现步骤摘要】
一种复方外用抗真菌剂
：本专利技术提供了一种外用抗真菌组合物。
技术介绍
：真菌性皮肤病是皮肤癣菌侵犯表皮，所引起的浅部真菌感染性疾病。真菌性皮肤病的病原真菌有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏小孢子菌、及念珠菌等多种。现有技术中，在治疗真菌性皮肤病时多采用外用抗真菌药物，也有采用口服抗真菌药物的治疗方式。酮康唑(ketoconazole，CAS：65277-42-1)是一种咪唑类广谱抗真菌药，广泛的用于治疗各种皮肤真菌感染，在2015年之前既可以用于口服，也被制成外用制剂。但由于容易造成严重的肝损伤，我国已经于2015年停止了酮康唑口服制剂的生产，并且对含有酮康唑的外用药的使用进行了重新限制，使酮康唑的使用受到了很大的限制。现有的酮康唑外用制剂酮康唑含量为1％～2％。如何在现有酮康唑外用抗真菌剂的基础上，通过合理组成复方，抗真菌效果，并通过降低外用制剂中酮康唑用量来避免其造成肝损伤的潜在副作用成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
：在研究中我们发现中国专利文献CN107216282A公开了一系列可以用于植物杀微生物剂的α-氨基丙烯酸类衍生物，，并具体公开了化合物(Z)-N-[1-[(甲氧胺基)羰基]-2-苯基乙烯基]苯甲酰胺(33)，虽然该文献中指出化合物(33)对烟草花叶病毒具有一定防治效果，但其效果明显低于作为对照药物的宁南霉素。在研究中我们惊奇的发现，化合物(33)与酮康唑联合用药，能显著提高真菌性皮肤病常见病原的抑菌效果。基于上述发现，本专利技术提供的技术方案为：一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(Z)-N-[1-[(甲氧胺基)羰基]-2-苯基乙烯基]苯甲酰胺(33)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中酮康唑的质量百分比含量为0.6％～0.8％，化合物(33)与酮康唑的质量比为1:1.5～2.5。所述的一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述化合物(33)与酮康唑的质量比为1:1.8～2.2。所述的一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述组合物制成凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂中的一种。所述的一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述组合物制成凝胶剂，所述辅料选自纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂中的一种或几种，以及余量的水。所述纤维素衍生选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种，优选为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，所述羧甲基纤维素钠用量为组合物总质量的4％～8％。所述溶剂选自乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙二醇中的一种或几种。所述的保湿剂为丙三醇，用量为10％～15％。本专利技术中所述百分比均为占组合物的重量百分比。本专利技术提供的一种复方外用抗真菌剂，基于在体外抑菌性能测试中发现将化合物(33)与酮康唑的配比为1:2时能够显著提高对各种致病真菌的的抑制效果，将复方外用抗真菌剂中化合物(33)与酮康唑的配比确定为1:1.5～2.5，在此配比范围内，对常见的人体皮肤真菌病的病原可以产生更好的治疗效果。对化合物(33)进行毒性实验和皮肤刺激实验均表明化合物(33)属于低毒物质且无明显的皮肤刺激性和口服的蓄积毒性。动物实验表明，本专利技术提供的一种复方外用抗真菌剂对于常见皮肤真菌病致病菌导致的真菌性皮肤病的治疗效果高于单独施用酮康唑和化合物(33)，说明特定比例的化合物(33)与酮康唑产生了协同的抗真菌皮肤感染效果，在酮康唑含量较低(0.6％～0.8％)情况下能够表现出较好的治疗效果。在进一步实验中我们发现，化合物(33)与酮康唑的配比在1:1.8～2.2时，上述协同效果更为明显，避免了现有制剂中酮康唑用量较高而带来的潜在风险。此外在组分筛选时我们还发现，下现有的多种抗真菌药物中，化合物(33)仅在于酮康唑进行复配时表现出了能够显著提高抑菌效果。具体实施方式：化合物(33)的制备，按照中国专利文献CN107216282A中公开的方法，制备(Z)-N-[1-[(甲氧胺基)羰基]-2-苯基乙烯基]苯甲酰胺(33)原料药，含量98％以上。药理实施例1、体外抑菌效果实验1、培养基的制备马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)，质量分数为马铃薯20％、葡萄糖2％、琼脂1.8％。每个试管中加入5ml培养基制备成斜面培养基；直径90mm的平皿中加入20ml培养基制备成平板培养基2、实验方法2.1菌株的处理①将阳性菌落使用灭菌接种环转种于平皿PDA培养基活化菌株，丝状型真菌采取一区划线法，置于28℃恒温培养箱，培养7天；念珠菌使用三区划线法，置于35℃恒温培养箱，培养2天。②挑取无污染的菌落采取三区划线法转种于平皿PDA培养基进行分纯，培养条件同前。③挑取单独的纯化菌落以“Z”字形转种于斜面SDA试管培养基中，丝状型真菌置于28℃恒温培养箱，培养10天后经玻片小培养鉴定到种；念珠菌置于35℃恒温箱，培养2天后接种于科玛嘉培养基显色鉴定到种。本实验采用的的菌株分别为属于皮肤癣菌的红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏小孢子菌和属于念珠菌的白色念珠菌和光滑念珠菌2.2制作菌悬液挑取适当菌落团块，溶于1mL加入吐温80的0.9％灭菌生理盐水。用微量振荡器震荡2min，充分震荡洗脱出孢子，使用血细胞计数器调节菌悬液浊度至5×106～10×106CFU/mL。2.3制作含菌平板抽取0.5ml菌悬液置于PDA平皿培养基，用灭菌涂布棒使之均匀分布于培养基表面。2.4打孔加药以直径6mm的打孔器在涂菌后的培养基上打孔，挑去孔内琼脂，将待测试药物分别挤入1ml无菌注射器中，每孔内加药0.1ml。将活性成分溶于DMSO后再按下表所示浓度配制成混合溶液后，作为各组的待测试药物实验组号1234567化合物(33)％0.30.40.50.60.720酮康唑％1.21.11.00.90.8022.5培养与结果测量药敏实验平板置于28℃恒温培养箱，培养10天。使用游标卡尺测量每种药的抑菌环半径，记录各药孔周围抑菌圈半径mm值。每株菌同时做3个平板。结果如下(单位mm，n＝3，means±s)体外抑菌实验的结果表明，与单用活性成分的实验组6/7和采用其他配比的实验组相比，实验组3对各种致病真菌的抑制效果显著提高，而实验组2/4的抑菌效果虽有所提高，但提高幅度较小。基于上述实验结果，将化合物(33)与酮康唑的比例为1:1.5～1.2.5，并基于该比例制备制剂实施例的外用组合物。。实施例1化合物(33)4g酮康唑6g、，羧甲基纤维素钠60g，丙三醇150g尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆，另取尼泊金乙酯溶于热水中，然后加入CMC-Na浆，搅拌成为凝胶，将再将酮康唑及化合物(33)溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例2化合物(33)3.2g酮康唑8g羧甲基纤维素钠60g，丙三醇150g尼泊金乙酯2g蒸馏水加至1000g将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆，另取尼泊金乙酯溶于热水中，然后加入CMC-Na浆，搅拌成为凝胶，将再将酮康唑及化合物(33)溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例3化合物(33)3.3g、酮康唑6g羧甲基纤维素钠60g，丙三醇150g尼泊金乙酯2g蒸馏水加至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(Z)‑N‑[1‑[(甲氧胺基)羰基]‑2‑苯基乙烯基]苯甲酰胺(33)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中酮康唑的质量百分比含量为0.6％～0.8％，化合物(33)与酮康唑的质量比为1:1.5～2.5。

【技术特征摘要】
1.一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(Z)-N-[1-[(甲氧胺基)羰基]-2-苯基乙烯基]苯甲酰胺(33)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中酮康唑的质量百分比含量为0.6％～0.8％，化合物(33)与酮康唑的质量比为1:1.5～2.5。2.如权利要求1所述的一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述化合物(33)与酮康唑的质量比为1:1.8～2.2。3.如权利要求1或2所述的一种复方外用抗真菌剂，其特征在于所述组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李艳杰，
申请(专利权)人：泮宝峰，李艳杰，
类型：发明
国别省市：浙江,33