制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种以反式比率大于75％的方式一锅法制备反式‑4‑氨基‑1‑环己烷羧酸衍生物的方法，通过在碱性条件下使用合适的催化剂和合适的溶剂或溶剂混合物使4‑氨基苯甲酸衍生物反应。该方法使用低的氢气压力，因此适用于工业应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法本专利技术涉及一种制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物(也称为“反式产物”、“反式异构体”或“反式衍生物”)的方法及其在制备活性药物成分中的应用。
技术介绍
反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物是在合成光学活性化合物中有用的中间体。例如，EP2384326报道了反式-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-环己烷羧酸在合成Janus激酶抑制剂中的应用。它还用于合成其他有用的活性药物成分，参见WO9825897。本专利技术中的词语“反式”或“顺式”涉及在环己烷环上的氮和羧酸部分的相对构型。此外，反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物已被证明是柔红霉素和阿霉素的良好取代基。(道诺霉素和阿霉素的N-取代氨基环己烷羧酸酯的合成，李杰兵，张椿年(上海医药工业研究院)(SynthesisofN-SubstitutedAminoCyclohexanecarbocylicAcidestersofDaunomycinandAriamycinon,LiJiebing,andZhangChunnian(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry))。这可能是因为它能够作为强啡肽A(1-13)NH2类似物(含有顺式-和反式-4-氨基环己烷羧酸的强啡肽A-(1-13)NH2类似物的合成和阿片活性，《药物化学杂志》，04/1993；36(8):1100-1103(SynthesisandopioidactivityofdynorphinA-(1-13)NH2analogscontainingcis-andtrans-4-aminocyclohexanecarboxylicacid,JournalofMedicinalChemistry,04/1993；36(8):1100-1103))。众所周知，4-氨基-1-环己烷羧酸能够通过经由4-氨基-苯甲酸中间体水解还原4-硝基-苯甲酸进行制备。然而，反式异构体的合成一直以来都是挑战，因为由苯衍生物进行合成总是产生顺式异构体形式，如FRO1473246中所述的：方案1现有技术报道了：产率为83％，且顺式构型为99.8％。无论何时给出反式与顺式异构体的比率，该比率表示为反式量与顺式量之比，或者反式异构体相对于该混合物的比率。例如，反式与顺式的比率为4/1或4:1，即，反应混合物中的反式产物为80％。该比率由NMR数据确定。Maegawa等人报道了在温和条件下(10atm，iPr，60℃)用铑在碳上的催化剂来氢化氨基苯甲酸，但他们没有报道该反应的顺式/反式比率。(Maegawa等人，“在温和条件下通过多相催化剂进行的有效实用的芳烃加氢”，《欧洲化学杂志》(2009),15(28),第6953-6963页(Maegawaetal.“EfficientandPracticalAreneHydrogenationbyHeterogeneousCatalystsunderMildConditions”Chemistry-AEuropeanJournal(2009),15(28),pp.6953-6963))。Palaima等人报道了通过雷尼镍(RaneyNickel)将氨基苯甲酸催化加氢成对应的反式-4-氨基-1-环己烷羧酸。(PalimaA.l.等人：“顺式-3-和反式-4-氨基环己烷羧酸及其酯类”，《苏联科学院通报化学科学部》，第26卷，第1期，1977年7月20日，第171-172页(PalimaA.l.etal:“cis-3-andtrans-4-aminocyclohexanecarboxylicacidsandtheiresters.”BulletinoftheacademyofsciencesoftheUSSR.Divisionofchemicalscience,vol.26,no.1,20July1977,pages171-172.))。方案2然而，雷尼Ni虽然是一种相当便宜的催化剂，但使用雷尼Ni也有一些缺点：首先，在正确给予悬浮物质剂量方面存在问题；其次，如果不在水中处理，则出现自燃行为(pyrophorousbehavior)；第三，从反应混合物中细分散的镍颗粒的残余物中分离出产物很困难。此外，使用雷尼镍的反应在约150巴的压力下进行，这在实验室规模上没有问题，但是在工业规模上却限制了该反应的使用，因为仅可以装载到小体积反应器，并且该反应不适合用于多用途设备。此外，研究人员提供了一种将顺式异构体异构化成反式异构体的方法，所述方法通过在胺上形成具有庞大取代基的衍生物，然后在甲醇中用碱随后处理该衍生物以将顺式异构体转化成反式异构体。以下方案示出了如EP1249233中所述的这种途径。方案3该转化的总产率据报道为40％。这使得该合成对工业生产的吸引力降低。EP1484301描述了在如下所述的改进方法中通过两种可选的中间体(路径1和路径2)将顺式4-氨基-1-环己烷羧酸转化成反式构型的4-氨基-1-环己烷羧酸：路径1方案4其中，R1和R2各自独立地为直链或支链的C1至C6烷基。该方法包括在非质子溶剂中使用碱将顺式转化成反式，并且在非质子溶剂中使最终化合物结晶。转化率(包括转化成磺酸酯)的产率据报道为73％。路径2：方案5其中，R2为直链或支链的C1至C6烷基，且R3为任选取代的苯基。总产率据报道为68％。该方法涉及在有机溶剂中使用碱将顺式转化成反式。进一步的专利技术描述了将顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸差向异构成反式衍生物,或者为游离碱形式(US4,816,484)或者为N-保护的形式(IN1776mum2008，US7,314,950)。这些描述将顺式衍生物转化成反式衍生物的许多现有技术专利技术强调了在温和条件下工业可行地直接合成反式构型衍生物的需求。等人报道了，当使用在Al2O3载体上的Ru或在Al2O3载体上的Rh时，能够以1:1的顺式/反式比率将对氨基苯甲酸转化成4-氨基-1-环己烷羧酸。(Schmidt,StephenR.编辑的《有机反应的催化反应：第二十一届会议》，CRC出版社，2006年，“通过镍催化剂由顺式异构体高选择性制备反式-4-氨基环己烷羧酸”，SandorZoltánBanka、ZoltánTóth、JánosSzammer和JózsefL.Margitfalvi(Schmidt,StephenR.,ed.CatalysisofOrganicReactions:Twenty-firstConference.CRCPress,2006.HighlySelectivePreparationoftrans-4-AmmocyclohexaneCarboxylicAcidfromcis-isomeroverNickelCatalystSandorZoltánBanka,ZoltánTóth,JánosSzammer,andJózsefL.Margitfalvi))。作者还示出了4-氨基-1-环己烷羧酸的顺式异构体与雷尼镍的反式异构体的直接转化。这可以获得70％的反式异构体含量，这对应于1:2.3的顺式/反式比率。有关使用雷尼镍的缺点，请参见上文。因此，本专利技术要解决的问题是提供一种在温和条件下以高本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以反式比率大于75％的方式一锅法制备式I的化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.05 EP 16154408.51.一种以反式比率大于75％的方式一锅法制备式I的化合物的方法，其中，P选自H或氮保护基团，所述方法包括使式II的化合物反应，其中，P为如上所定义的且R2为氢或者直链或支链的烷基，所述方法包括下列反应条件：-使用合适的催化剂，所述催化剂优选含有选自在固体载体上的钌、铑、镍、钯和铂的金属，-使用合适的溶剂或溶剂混合物，-在碱性条件下反应，-反应温度高于85℃且低于138℃，所用的氢气压力不超过100巴。2.根据权利要求1所述的方法，其中，P为氢，且R2为氢。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂的载体为碳或...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝亚特·韦伯，奥尔马·亚采克，米夏尔·布雷谢，埃娃·卢卡谢维奇，
申请(专利权)人：斯福瑞股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH