单氯代苯乙酮的改进合成制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的氯代苯乙酮(CAP)的改进合成。具体地，本发明专利技术公开了一种如何减少合成中氯化溶剂的使用和氯化挥发性副产物的形成的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单氯代苯乙酮的改进合成
本专利技术涉及式(I)的氯代苯乙酮(CAP)的改进合成。具体地，本专利技术显示了一种如何减少合成中氯化溶剂的使用和氯化挥发性副产物的方法。R1和R2可以独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基。
技术介绍
CAP作为生产活性药物成分(API)的中间体，广泛用于有机合成中：α-氯代芳基酮(式I)的制备一直是几十年来的任务(参见Swamy等人，Chem.Lett.2012年,41,432-434)。自1963年以来，当人们宣称要进行芳基酮的α-氯化时，唯一的方法是使用磺酰氯，该反应仅在氯化溶剂中进行。氯代苯乙酮的制备通常是通过用磺酰氯来氯化相应的取代苯乙酮(II)来实现的。在WO2010031776中，描述了可以在1～10摩尔当量的醇存在下用磺酰氯进行氯化3-羟基苯乙酮(作为取代的苯乙酮的实例)。已经发现使用二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)作为该反应的溶剂是有利的。式I和式II的物质的编号是根据以下方案进行的：Wyman等人曾尝试用苯进行氯化反应，但没有成功(J.Org.Chem.,1964,29(7),pp1956-1960)。Masilamani和Rogic(J.Org.Chem.1981,46,4486-4489)也解释了酮的α-单氯化反应可能是在亲核试剂(Nu，如甲醇)的存在下通过以下步骤实现的：然而，Masilamani等人还表明：如果将甲醇与二氯甲烷中的芳族体系一起使用，则可能会发生亲核取代(core-substitution)。Guy等人也均报道了：磺酰氯可能会使活化的芳环氯化。他们提议用六氯-2,4-环己二酮实现α-单氯化(Synthesis,1982,Vol.12,pp1018-1020)。Wyman等人已报道了：二氯化合物也存在于磺酰氯和苯丙酮的反应产物中(J.Org.Chem.,1964,29(7),pp1956-1960)。大约3％(HPLC面积％)的量与我们使用3-羟基苯乙酮的结果相对应。表1示出了当使用磺酰氯作为苯乙酮的氯化剂时在副反应中形成的杂质。该表还示出了当在二氯甲烷中使用现有技术方法时副产物的量(以HPLC面积％计)。这些杂质中有些很难从产物中分离出来。表1Masilamani等人后来又提出了将醇作为亲核试剂的机理(参见上文，J.Org.Chem.,1981,46(22),pp4486-4489)。他们还示出了将二氯甲烷产物作为副产物的多种尝试，并且建议二氯甲烷作为所选溶剂。相同作者在US4310702中还描述了可以使用不同的调节剂(moderator)，甲醇是其中之一。工业应用的环境因素在经济决策中越来越重要。例如，避免在化学合成过程中使用氯化废料的法规对此进行了强调(参见31.VerordnungzurDurchfijhrungdesBundes-lmmissionsschutzgesetzes(VerordnungzurBegrenzungderEmissionenflüchtigerorganischerVerbindungenbeiderVerwendungorganischerinbestimmtenAnlagen)(31.BlmSchV))。任何使用氯化溶剂的人都必须尽可能更换这些溶剂。因此，我们给自己的任务是寻找一种形成氯代苯乙酮的新方法，同时避免了氯化溶剂，也避免了挥发性氯化副产物的形成。使用不同氯化剂的方法表明该任务未得到正确解决。参见Swamy等人(ChemistryLetters,2012,Vol.41,Issue4,pp432-434)和Guy等人(Synthesis,1982,Vol.12,pp1018-1020)。Masilamani等人以及Swamy等人已在上述出版物中公开了不同溶剂在苯乙酮的单氯化中的用途和影响。
技术实现思路
现在我们惊奇地发现，在甲苯的存在下，苯乙酮衍生物的氯化是非常有利的。甲苯不仅是二氯甲烷的良好替代品。它还示出了在杂质分布和质量方面上出乎意料的改善。专利技术描述在本专利技术中，3-羟基苯乙酮(HAP)示例性地代表不同的取代苯乙酮。然而，似乎没有明显的理由解释为什么该反应也不适用于其他取代的苯乙酮。没有充分的理由相信技术人员不能基于本申请中给出的信息将本说明书的具体教导延伸到如图7所示的其他底物，其中，R1和R2可以独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基。通过使用常规的实验方法。为了从反应中交换氯化溶剂，测试了不同溶剂对磺酰氯和3-羟基苯乙酮反应的适用性。作为所选溶剂，测试了文献中用于磺酰氯氯化的溶剂。Masilamani等人建议：二乙醚(醚)、THF、对二噁烷、四乙二醇二甲醚、SO2。Swamy等人建议以下溶剂：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯。在第一次尝试中，测试了磺酰氯与溶剂之间的相容性。参见后附的表9。几分钟后，在二氯甲烷中除磺酰氯之外的所有溶液均变黄，这表明发生了磺酰氯与溶剂之间的反应或磺酰氯的分解。对于某些溶剂，甚至观察到温度升高和/或气体逸出。这强调了为什么使用氯代烃作为与磺酰氯反应的所选溶剂。还测试了起始物料在对磺酰氯具有最低反应性的溶剂中的溶解度。小于50的值被认为是可以接受的，因为在工业上适用。表2示出了用于一克HAP的溶剂的溶解度(ml)：表2实施例溶剂每克HAP的溶剂(ml)其他备注2.1DCM22DCM可能致癌2.2四乙二醇二甲醚92.3甲醇102.4乙醇202.5丙酮462.6乙腈6就起始材料的溶解度而言，所有溶剂似乎均可使用。表3示出了HAC在所选溶剂中的反应。没有测试似乎与磺酰氯反应的溶剂：表3所选溶剂均未给出令人满意的羟基苯乙酮向相应的单氯化产物的转化率。因此，在第二步中，还测试了以前未用于苯丙酮的单氯化的溶剂。表4示出了起始物料在这些溶剂中的溶解度。表4根据该评估，由于起始物料在溶剂中的溶解度低，因此可以排除甲苯和环己烷作为首选溶剂。此外，由于Guy等人认为甲苯可被认为是活化的芳环，所以可以预期甲苯也将被磺酰氯氯化。参见以上。另参见图6中的实例。MTBE、醚(ether)、正庚烷和正己烷未示出可接受的结果。然而，尽管环己烷和甲苯已被排除并且不应该被用于该反应，但是在测试中使用了环己烷和甲苯，并且令人惊讶地，对于在甲苯中的反应而言，转化率非常好。然而，对于这些溶剂，反应是在悬浮液中而不是在溶液中进行的。...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)的化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171218 EP 17208144.01.一种制备式(I)的化合物的方法，



其中，用磺酰氯来氯化式II的化合物，以按照以下方案来形成式I的化合物：



其中，R1和R2独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基，其中，在甲苯的存在下进行反应，并且反应的温度高于20℃。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是3-OH，并且R2是H，使得式II的化合物是3-羟基苯乙酮。


3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应还包括存在脂族醇。


4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述脂族醇选自：甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇。


5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述脂族醇是甲醇。

<...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔维娅·奥特东布罗夫斯基，亨宁·吕特尔，雷托·乌尔里希，弗朗茨·聪佩，
申请(专利权)人：斯福瑞股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH