呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种呋喃并[3,2‑d]嘧啶类HIV‑1抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
艾滋病是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染并导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征，是当今世界严重威胁人类生命健康的传染性疾病，属于“重大新药创制”科技重大专项列出的10类严重危害我国人民健康的重大疾病之一。我国至今尚无一种具有自主知识产权的抗HIV药物成功上市。因此，立足自主创新，研发具有自主知识产权的治疗艾滋病的原创性药物，为国民提供安全、有效和价廉的药物，是我国医药发展的一项重大战略。HIV-1逆转录酶(RT)在病毒复制周期中发挥关键性的作用，是抗HIV-1药物研发的重要靶标。作用于RT的抑制剂主要分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。其中，NNRTIs由于其活性高、选择性强、毒性低等诸多优点，是目前治疗艾滋病高效抗逆转录病毒疗法(HAART)重要组成部分。但是NNRTIs在临床治疗中出现的耐药性、毒副作用以及药代动力学性质差等问题在限制了他们的临床应用。因此，新型高效低毒、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的新型NNRTIs的研发是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV-1抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：1.呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂一种呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：其中，R为：CH3、CN或者CH＝CHCN；X为：O或者MH；Ar为：苯基或吡啶基；或卤素、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。根据本专利技术优选的，呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂是下列化合物之一：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。2.呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂的制备方法呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯取代的呋喃并[3,2-d]嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺经亲核取代反应生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-4-氨基哌啶经亲核取代反应生成中间体3，进而在三氟乙酸中脱去Boc保护得到中间体4；最后4经与各种取代氯苄或溴苄的反应生成目标产物式I化合物；合成路线如下：试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，110℃；(iii)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；(iv)取代氯苄或溴苄，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；X、R、Ar同上述通式I所示；所述的取代苯酚或苯胺为：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚、均三甲基苯胺、2,6-二甲基-4-氰基苯胺、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺；所述的取代氯苄或溴苄为：邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、间甲磺酰基溴苄、邻甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、间磺酰胺基溴苄、邻磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、间甲酰胺基溴苄、邻甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。本专利技术所述的室温为20-30℃。3.呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂的抗HIV-1活性及应用本专利技术对按照上述方法合成的部分呋喃并[3,2-d]嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，双耐药突变株RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，以奈韦拉平(NVP)和依曲韦林(ETV)为阳性对照。活性结果如表1所示，所有化合物对HIV-1IIIB均表现出极强的抗病毒活性(EC50＝1.1-5.9nM)，远优于NVP(EC50＝163nM)。其中，化合物A1(EC50＝1.5nM)、A2(EC50＝1.7nM)、A3(EC50＝1.5nM)、A4(EC50＝1.5nM)和A6(EC50＝1.1nM)的活性是ETV(EC50＝5.1nM)的3-4倍左右，且选择指数均大于2000。化合物A1-A4对双突变株RES056表现出亚微摩尔的活性，EC50值在100.2-187.4nM之间。这些结果表明呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂具有进一步研究与开发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。本专利技术的呋喃并[3,2-d]嘧啶类化合物可作为HIV-1抑制剂的应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。一种抗HIV-1药物组合物，包括本专利技术的呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本专利技术提供了结构全新的呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂及其制备方法，本专利技术还提供了化合物抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本专利技术的呋喃并[3,2-d]嘧啶类衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。具体实施方式通过下述实施例有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的内容。实施例中所涉及的合成路线如下：实施例1：4-((2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(5)的制备称取4-羟基-3,5-二甲基苯腈(1.5g,10mmol)和碳酸钾(1.7g,12mmol)于30mL的DMF中，室温搅拌15分钟，然后加入2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶1(1.9g,10mmol)继续室温搅拌2h(TLC检测反应完毕)。待有大量白色固体生成，慢慢向其中加入100mL冰水，过滤，真空干燥，乙醇中重结晶得中间体5。白色固体，收率96％，熔点225-228℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.2Hz,1H,C6-furopyrimidine-H),7.78(s,2H,C3,C5-Ph-H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H,C7-furopyrimidine-H),2.14(s,6H).HRMS:m/z30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呋喃并[3,2‑d]嘧啶类HIV‑1抑制剂，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：其中，R为：CH3、CN或者CH＝CHCN；X为：O或者MH；Ar为：苯基或吡啶基；或卤素、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。2.如权利要求1所述的呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：3.如权利要1所述的呋喃并[3,2-d]嘧啶类HIV-1抑制剂的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯取代的呋喃并[3,2-d]嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺经亲核取代反应生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-4-氨基哌啶经亲核取代反应生成中间体3，进而在三氟乙酸中脱去Boc保护得到中间体4；最后4经与各种取代氯苄或溴苄的反应生成目标产物式I化合物；合成路线如下：试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，110℃；(i...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，康东伟，展鹏，方增军，汪昭，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37