一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种2（3）‑对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：

A 2 (3) - P - methylene - styrene - benzofuran quinoline derivative and its preparation method and Application

The invention relates to a 2 (3) p-methylthio-styrene-benzofuran quinoline derivative, a preparation method and application thereof. The structure of the derivative is shown in form (I) or formula (II):

【技术实现步骤摘要】
一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康和生命安全的重大疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者高达600万人左右。因此，抗肿瘤药物的研究与开发一直都是药物研究领域的热点，而寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。NRAS基因又名成神经细胞瘤鼠肉瘤癌基因，位于RAS/RAF/MEK/ERK途径，与多种肿瘤的发生发展有关，尤其与黑色素瘤发病密切相关。NRAS在黑色素瘤中是一个重要的致癌基因，其突变在黑色素瘤生物学中占据着核心地位。NRAS基因编码的是Ras激酶，以Ras激酶为靶标设计的小分子抑制剂往往难以克服NRAS频繁突变所带来的耐药性问题。根据文献报道，NRASmRNA的5’UTR区存在一段可以形成G-四链体的富含鸟嘌呤的序列，该区域对后续的翻译过程起着重要的调控作用，直接从基因层面抑制NRAS的翻译，是一种全新的抗黑色素瘤药物研发策略。然而据目前的报道，以NRASRNAG-四链体靶点的的化合物非常少，因此，发展NRASRNAG-四链体小分子配体具有重要的意义。根据报道，与G-四链体相互作用的小分子具有以下结构特点：有平面的芳环结构；一条或多条可以与G-四链体的Loop结合的可质子化的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与癌基因DNAG-四链体结构相互作用，抑制癌基因转录表达，从而抑制癌细胞的增殖。吲哚并喹啉类化合物是一类具有抗炎，抗菌，抗肿瘤等多种生物活性的生物碱，具有四个平面芳环的结构，其中quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从非洲灌木Cryptilepissanguinolenta中首次分离出来。根据本实验室课题组的报道，此类吲哚并喹啉类衍生物(J.Med.Chem.2005,48,7315-7321；J.Med.Chem.2007,50,1465-1474；J.Med.Chem.2008,51,6381-6392)可以与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，亦可以抑制癌基因启动子c-myc的转录表达，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。虽然吲哚并喹啉类化合物具有良好的抗肿瘤效果，但目前已报道的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体的选择性和活性仍有待提高，尤其是对RNAG-四链体的选择性。同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗肿瘤方面的应用仍存在较大的限制。因此，开发一种针对G-四链体具有较好选择性和活性的吲哚喹啉类化合物具有重要的研究意义和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有吲哚喹啉类化合物选择性差、活性低的缺陷，提供一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物。本专利技术提供的衍生物具有较好的选择性和活性，且毒性小，抗肿瘤效果好。本专利技术的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：其中，R为C2～3烷二胺基、N-甲基取代C2～3烷二胺基、4-N取代哌嗪基、末端取代C1～3烷胺基或吗啉基；X为O或N。本专利技术根据一些与G-四链体具有相互作用的小分子化合物(白叶藤碱衍生物)的结构特征，在吲哚并喹啉，苯并呋喃喹啉，5-N-甲基化吲哚并喹啉，以及5-N-甲基化苯并呋喃喹啉化合物母体骨架化合物母体骨架的A环上引入对甲硫基苯乙烯，再在11位上引入不同的胺基侧链，得到与NRASRNAG-四链体相互作用的系列衍生物。本专利技术提供的该系列衍生物对癌基因NRAS的翻译有很强的特异性抑制作用，而对转录没有影响，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，尤其是对黑色素瘤细胞抑制作用较强，且对正常细胞毒性相对较小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。优选地，所述甲基取代C2～3烷二胺基为N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基乙二胺、N,N-二乙基丙二胺基或N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺基。更为优选地，所述甲基取代C2～3烷二胺基为N,N-二甲基乙二胺基。优选地，所述4-N取代哌嗪基为甲基哌嗪基、1-(2-羟乙基)哌嗪基或1-(2-吡啶基)哌嗪基。更为优选地，所述4-N取代哌嗪基为1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪基。优选地，所述末端取代C1～3烷胺基的取代基为哌啶基、苯基、取代苯基、羟基、C1～6烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、噻吩基、四氢呋喃基、胺基、二甘醇基、羟乙胺基、乙二醇基或咪唑基。更为优选地，所述末端取代C1～3烷胺基为1-哌啶乙胺基、苯乙胺基、乙醇胺基、异丁胺基、吗啉乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基、1-哌嗪丙胺基、4-氟苯乙胺基、3-噻吩乙胺基、四氢呋喃-3-甲胺基、、4-甲基-1-哌嗪乙胺基、3-吗啉基丙胺基、二甘醇胺基、羟乙基乙二胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基。最为优选地，所述末端取代C1～3烷胺基为4-甲基-1-哌嗪乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基。优选地，X为O。本专利技术提供上述衍生物的制备方法，当X为O时，所述制备方法包括如下制备步骤：S1：苯氧乙酸经氯化亚砜酰化后与2-氨基-5-溴苯甲酸反应得到化合物1S2：化合物1发生环合反应得到化合物2：S3：化合物2进行氯代反应得到化合物3：S4：化合物3与对甲硫基苯乙烯发生Heck反应得到化合物4：S5：将化合物4与不同氨基侧链发生取代反应后，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅰ)所示衍生物：S6：化合物4与碘甲烷在环丁砜中反应得到化合物5：S7：将化合物5与不同含氨基侧链在乙二醇乙醚中反应，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅱ)所示衍生物：优选地，S2中环合反应的催化剂为多聚磷酸，温度为125～140℃。更为优选地，S2中环合反应的温度为130℃。优选地，S3中氯代反应的催化剂为DMF，温度为75～85℃。优选地，S4中Heck反应的催化剂为醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷和无水三乙胺，温度为80℃～120℃。更为优选地，S4中Heck反应的温度为110℃。优选地，S5中取代反应的催化剂为一水对甲苯磺酸。优选地，S6中反应的温度为45℃～70℃。更为优选地，S6中反应的温度为68℃。优选地，S7中反应的温度为110～130℃。更为优选地，S7中反应的温度为120℃。优选地，S5和S7中柱层析的过程为：氯仿萃取，洗涤，干燥，抽滤，浓缩后硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的洗脱剂为：二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝250:1：0.25～二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100:1:0.1；S5和S7中重结晶的过程为：洗涤、抽滤后用甲醇/正己烷重结晶。本专利技术提供上述衍生物的制备方法，当X为N时，所述制备方法包括如下制备步骤：S1：与氯乙酰氯在DMF与1,4-二氧六环的混合溶剂中反应得到化合物6：S2：化合物6经碘化钾和苯胺反应得化合物7：S3：化合物7进行环合反应得到化合物8：S4：化合物8与氯化亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2(3)‑对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：其中，R为C2～3烷二胺基、N-甲基取代C2～3烷二胺基、4-N取代哌嗪基、末端取代C1～3烷胺基或吗啉基；X为O或N。2.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，所述N-甲基取代C2～3烷二胺基为N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基乙二胺、N,N-二乙基丙二胺或N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺基。3.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，所述4-N取代哌嗪基为甲基哌嗪基、1-(2-羟乙基)哌嗪基或1-(2-吡啶基)哌嗪基。4.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，所述末端取代C1～3烷胺基的取代基为哌啶基、苯基、取代苯基、羟基、C1～6烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、噻吩基、四氢呋喃基、胺基、二甘醇基、羟乙胺基、乙二醇基或咪唑基。5.根据权利要求4所述衍生物，其特征在于，所述末端取代C1～3烷胺基为1-哌啶乙胺基、苯乙胺基、乙醇胺基、异丁胺基、吗啉乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基、1-哌嗪丙胺基、4-氟苯乙胺基、3-噻吩乙胺基、四氢呋喃-3-甲胺基、、4-甲基-1-哌嗪乙胺基、3-吗啉基丙胺基、二甘醇胺基、羟乙基乙二胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基。6.根据权利要求5所述衍生物，其特征在于，所述末端取代C1～3烷胺基为4-甲基-1-哌嗪乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基。7.根据权利要求1所述衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧田苗，彭望，孙之吟，张琪，王世珂，黄志纾，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44