吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种新型吲哚胺2,3‑双加氧化酶抑制剂及其制备方法、药物组合物，其中n、Y、Z、R1、R2、R3、R4的定义如说明书所示。同时提供了所述的化合物及其的药学上可接受的盐和异构体在制备与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。本发明专利技术的化合物活性较好，具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景。

【技术实现步骤摘要】
吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
本领域属于医药化学领域，具体涉及一种高效的IDO抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市，在国外进入临床试验分别化合物分别是美国NewlinkGenetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用显示出了良好疗效，目前Epacadostat已经处于三期临床研究阶段。Epacadostat类似物也处于二期临床阶段，有研究表明二者将成为极具市场潜力的上市IDO抑制剂药物。涉及IDO抑制剂的专利技术专利申请有WO2006122150、WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN103130735A、CN102164902等。专利技术专利申请CN102164902中公开了化合物，获得了较好的临床研究效果：CN106883193A中公开了以下化合物：CN105646389A中公开了下了化合物：其中各取代基的定义如其说明书所述。目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，现有的me-too类IDO抑制剂分子均尚未应用于临床治疗。IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，达到更好的疾病治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IDO抑制剂的研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供所述吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂的药物组合物及其用途。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种化合物及其盐或异构体，其特征在于结构如式I或式II所示：其中，R1基团任意选自氢原子、卤素或者三氟甲基中的一种或几种；n代表0或1；Y任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；Z任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；R3基团任意选自取代或非取代的C1～10烷基、C3～10环烷基，所述的取代基任意选自氨基、氧代基团、C3～6环烷基、C2～6酯基、C1～6烷羟基、-CONH2的一种或几种；R4基团任意选自氢原子、取代或非取代的C1～10烷基中的一种；进一步地，所述的C1～10烷基的取代基任意选自C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种或几种；R2基团任意选自氢原子、C1～6烷基、C2～6酯基、C1～4烷基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰胺基、取代或非取代的C4～8的芳基或杂芳基、中的一种，所述的R5任意选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的C5～12的芳基或C4～10杂芳基中的一种，所述的苯胺基、芳基、杂芳基的取代基为卤素、氨基中的任意一种或几种。在一种情况下，Z和R3基团一起形成5～8元杂环烷基；在一种情况下，Y、Z和R3基团一起形成5～8元杂环烷基；在一种情况下,R2基团为或者在一种方案中，n代表1，R2基团为在一种方案中，R4基团选自取代的C1～10烷基中的一种，所述的C1～10烷基被任意选自C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种封端。本专利技术还提供通式I、式II化合物及其盐或异构体的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本专利技术化合物。式I的制备方案：上述式I制备方案中，n、R1、R4和Y基团的定义与说明书上文定义相同。其中，化合物1的制备可以参照专利技术专利WO2010005958中说明书公开的方法进行。式I化合物及其盐或异构体的制备方法包含以下步骤：步骤1：以通式化合物1为起始原料，在N,N'-羰基二咪唑的作用下关环反应得到通式化合物2；步骤2：化合物2在氧化剂的作用下进行常规的氧化反应，得到通式化合物3，所述的氧化剂包括但不限于：双氧水、高锰酸钾和二氧化锰，氧化反应的温度为室温至100℃。步骤3：在一种方案中，当R4为基团时(R5基团的定义与说明书上文定义相同)，将通式化合物3溶解在有机溶剂中，缓慢滴加Y-NH2类化合物例如是10％-20％水合肼、甲基肼、羟胺或硫胺等水溶液中的一种，反应得到通式化合物4。步骤4：将化合物4在碱的作用下开环反应得到通式化合物6；步骤6：将化合物6与含有R5基团的酰氯类或者异氰酸酯类化合物反应，得到通式式I，所述的反应的温度为15℃至50℃。在另一种方案中，当R4任意选自氢原子、取代或非取代的C1～10烷基时，式I化合物的制备还包含如下步骤：步骤3‘：将通式化合物3溶解在有机溶剂中，然后滴加R4-Y-NH2化合物的有机溶液，反应得到通式化合物5。步骤5：将化合物5溶解在有机溶剂中，然后在碱的作用下开环得到通式式I化合物。式II的制备方案：上述式II制备方案中，n、R1、R3、Z和Y基团的定义与说明书上文定义相同。式II化合物及其盐或异构体的制备方法包含以下步骤：步骤1：选择合适的化合物3，在有机溶剂中，滴加的有机溶液，反应得到通式化合物7，其中，Pg为羟基、巯基或者氨基的保护基，例如Boc、Cbz、Fmoc、甲基或乙酰基等保护基；步骤2：通式化合物7在盐酸、三氟乙酸、哌啶、钯碳/氢气或者氢氧化钠等作用下脱除保护基，得到通式化合物8；步骤3：根据目标分子的结构特征选择合适的含有R2基团的羧酸类化合物、含有R2基团的酰氯或磺酰氯类化合物，含有R2基团的卤代物或者含有R2基团的异氰酸酯中的任意一种与化合物8在碱性条件反应，得到通式化合物9；步骤4：化合物9在碱的作用下进行开环反应得到通式式II。在上述制备方法中，当各中间体的制备过程的稳定性需要而进行基团保护时，需先将相应的中间体进行脱保护基反应，最终得到目标分子化合物。制备化合物的方法如涉及将各种化学基团保护和脱保护，本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及选择适宜的保护基团。所述的脱保护反应可以在三氟乙酸或者盐酸的催化作用下进行。本专利技术提到的上述特征，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物及其盐或异构体，其特征在于结构如式I或式II所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物及其盐或异构体，其特征在于结构如式I或式II所示：其中，R1基团任意选自氢原子、卤素或者三氟甲基中的一种或几种；n代表0或1；Y任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；Z任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；R3基团任意选自取代或非取代的C1～10烷基、C3～10环烷基，所述的取代基任意选自氨基、氧代基团、C3～6环烷基、C2～6酯基、C1～6烷羟基、-CONH2的一种或几种；R4基团任意选自氢原子、取代或非取代的C1～10烷基中的一种；进一步地，所述的C1～10烷基的取代基任意选自C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种或几种；R2基团任意选自氢原子、C1～6烷基、C2～6酯基、C1～4烷基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰胺基、取代或非取代的C4～8的芳基或杂芳基、中的一种，所述的R5任意选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的C5～12的芳基或C4～10杂芳基中的一种，所述的苯胺基、芳基、杂芳基的取代基为卤素、氨基中的任意一种或几种。2.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，宋志春，包金远，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32