药物洗脱支架和使用其用于使功能性内皮细胞层恢复的方法技术

公开了药物洗脱支架，所述药物洗脱支架的制造、使用和验证长期稳定性的方法，和在植入药物洗脱支架后预测长期支架功效和患者安全性的方法。在一个实施方案中，药物洗脱支架可以包括支架框架；含药层；包埋在含药层中的药物；和设置于支架框架上并支撑含药层的生物相容性基层。含药层可以具有不均匀的涂层厚度。此外或可替代地，可以配置含药层，以在支架植入后45天至60天显著溶解/消散/消失。支架可以减少、最小化或消除与植入支架相关的患者风险，包括例如再狭窄、血栓形成和/或MACE。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物洗脱支架和使用其用于使功能性内皮细胞层恢复的方法相关申请的交叉引用本申请要求在2016年12月22日提交的美国临时专利申请号62/438,432的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及药物洗脱支架，制造和使用药物洗脱支架的方法，以及用于在植入药物洗脱支架后预测长期支架功效和患者安全性的方法。更具体且非限制性地，本公开涉及药物洗脱支架的设计，所述药物洗脱支架包含支架框架(stentframework)(例如，金属基的或用可生物降解材料制成的)和覆盖所述支架的全部或部分表面的一层或多层，所述层能够承载(host)药物并以持续的方式释放所述药物，从而使与所述药物洗脱支架植入相关的患者风险最小化或消除。本文公开的支架能够在植入后使内皮细胞层功能恢复。
技术介绍
多年来，用于医疗装置和药物递送的涂层的使用已经成为必要，尤其是为了增强医疗装置和植入物的能力。药物洗脱医疗装置已经成为用于治疗心血管疾病的主要生物医学装置。心脏病和心力衰竭是美国和全世界最普遍的两种健康病症。在冠状动脉疾病中，心脏中的血管变得狭窄。当发生这种情况时，心脏肌肉的氧气供应减少。最初，通过手术例如CABG(冠状动脉旁路搭桥术(CoronaryArteryBypassGraft))进行冠状动脉疾病的主要治疗，这是由心脏外科医生进行的常规且有效的程序。然而，死亡率和发病率相当高。在20世纪60年代，一些医生开发了通过使用医疗装置的侵入性较小的治疗。通过股动脉的小切口插入这些装置。例如，在患有冠状动脉疾病的患者中使用球囊血管成形术(其可以使用球囊导管(其膨胀以打开动脉)来扩张已经变窄的动脉，并且其也被称作PTCA(经皮腔内冠状动脉血管成形术(PercutaneousTransluminalCoronaryAngioplasty))。在球囊血管成形术后，由于血栓形成(在血管中血块的发展，所述血块可以堵塞血管并阻止血液流动)或异常的组织生长，通常在3至6个月内，大约40至50％的冠状动脉通常患上再狭窄(在血管已经被打开，通常是通过球囊血管成形术打开后，所述血管的再狭窄)。因此，再狭窄是PTCA有效性的主要限制之一。在20世纪80年代末，用于保持冠状动脉扩张的裸金属支架(BMS)的引入部分缓解了该问题，以及在PTCA程序中球囊充气后的动脉切割(dissection)的问题。支架是安装在球囊导管上的网状管(例如，可以插入体内的细长的柔性管)。在这个示例中，支架穿过心脏。然而，BMS最初仍然与支架植入6个月后患者的约25％的总体再狭窄率相关。通常，支架撑杆(stentstrut)最终被生长中的动脉组织包埋。这种组织通常由平滑肌细胞(SMC)组成，其增殖可以由支架置入时动脉的原始损伤引起。如图1所描述，血管100的整个内表面被“活性的”功能性EC101覆盖，即自发地产生一氧化氮(NO)的内皮细胞，所述一氧化氮为一种小分子，其作为信号以停止下面的SMC103的增殖。通常，EC101的这种NO自然释放在EC101彼此直接接触时发生，例如通过连续且紧密堆积的膜铺设动脉的内表面时。当支架(或球囊)在血管150内膨胀时，与血管壁接触的支架撑杆将部分破坏EC层并损伤动脉，例如，在接触点105a和105b处。因此，NO的自然释放至少局部地在接触点105a和105b处是高度紊乱的。这种损伤可以触发作为修复机制的SMC增殖，例如SMC107a和107b。SMC的不受控制的增殖可以导致血管重新闭合或“再狭窄”。如果在SMC107a和107b增殖时，EC101也可以增殖，并最终通过连续膜再次覆盖支架撑杆和SMC107a和107b，然后可以恢复NO释放并且可以停止SMC的增殖。因此，再狭窄的风险可以降低(如果未被消除)，情况可以稳定下来。自20世纪90年代以来，介入性心脏病领域的最大挑战之一是首先了解，然后确保这种用于完全EC覆盖并恢复EC层功能的“竞争(race)”。内皮是排列在所有血液和淋巴脉管系统内的单层细胞。内皮的一个重要功能是调节脉管系统与间质组织之间的液体、大分子和白细胞的运动。通过内皮细胞使用许多跨膜连接蛋白(包括VE-钙粘着蛋白和p120-连环蛋白)形成强的细胞-细胞接触的能力，部分地介导该功能。两种蛋白质的共定位是功能良好的内皮细胞层的象征。在历史上，已经考虑了两种策略以在支架植入后恢复动脉。大多数药物洗脱支架(DES)设计的一个目标是促进活性内皮细胞(EC)的增殖，以加速其迁移，并最终覆盖支架的表面。如果这些新的EC是有活性的，例如形成连续且紧密堆积的膜，则它们通常自发地释放NO，从而阻碍SMC的增殖。大多数DES设计的另一个目标是抑制平滑肌细胞(SMC)的增殖。通常，已经通过从支架表面局部释放抗增殖剂(通常为抗血管生成药物，类似于抗癌剂)来实现该目标。市场上的许多DES是以聚合物释放基质为基础制成的，药物从所述基质上洗脱。第一代和第二代支架通常涂布有生物稳定的聚合物。在这种支架中，聚合物永久保留在支架上，并且通常假定对炎症反应和EC的增殖都具有较小的作用。然而，在一些情况下，这些支架不能100％释放其涂层所承载的药物。特别地，有时大部分药物在聚合物涂层中保留很长一段时间。此外，迄今为止使用的大多数药物都不是选择性的，并且相比于抑制SMC的增殖，其更倾向于抑制EC的增殖。这种缺点可能对患者有突然的且可能致命的后果，因此对DES行业也是如此。事实上，尽管第一年中的再狭窄可能由使用裸金属支架(BMS)的约20％降低到使用药物洗脱支架(DES)的约5％，但DES的大量引入带来了两个新的挑战：(1)迟发性血栓形成(latethrombosis)的现象，即在支架植入后一年或更长时间的动脉再堵塞，和(2)新生内膜层的渐进性生长再次导致再狭窄。因此，DES通常实现的是在DES植入后的几年中延迟再狭窄的发生，但是会引起其他并发症(如血栓形成)。裸金属支架的植入被认为是除再狭窄以外的血栓形成的来源，但是通常通过联合了两种抗血栓剂(例如阿司匹林和氯吡格雷)的全身性双重抗血小板疗法(DAPT)处理所述血栓形成。例如，植入了支架的患者经常使用这种DAPT持续1到2个月。使用药物洗脱支架，已经报道了在中断DAPT后由于凝血(血栓形成)导致的动脉再堵塞的许多例子。因此，许多心脏科医生将DAPT维持3、6、9和现在的12个月或更长的时间。在2005-2006年，报道了多个例子，心肌梗塞伴全支架血栓形成可以在中断18个月的DAPT后仅仅几周就出现。迟发性血栓形成是一种突然的并发症，如果患者不在医学随访中，或者即使患者在医学随访中，但患者远离导管室(cathlab)或装备良好的医疗中心，当所述迟发性血栓形成发生时，其可能是致命的。此外，DAPT可能存在一个难以管理的瓶颈，即，一些患者可能自行决定在使用一段时间后停止，或忘记将他们的药物再装满，或忘记服用他们的药物，或可能需要接受无法预料的临床干预，因此不得不停止抗血栓治疗。迟发性血栓形成的确切原因仍不完全清楚。病理学家估计，迟发性血栓形成揭示了EC对支架的不完全覆盖，使金属或聚合物材料长时间与血液接触，血小板粘附可能发生在所述材料上，这可能导致血栓的灾难性沉淀。替代性的解释提出，EC的不完全覆盖可能是药物从释放层中不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物洗脱支架，其包含：支架框架；含药层；包埋在所述含药层中的药物；和设置于所述支架框架上并支撑所述含药层的生物相容性基层，其中所述含药层具有不均匀的涂层厚度，任选地，其中所述含药层被配置为在所述药物洗脱支架植入后45天至60天完全溶解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 US 62/438,4321.一种药物洗脱支架，其包含：支架框架；含药层；包埋在所述含药层中的药物；和设置于所述支架框架上并支撑所述含药层的生物相容性基层，其中所述含药层具有不均匀的涂层厚度，任选地，其中所述含药层被配置为在所述药物洗脱支架植入后45天至60天完全溶解。2.根据权利要求1所述的药物洗脱支架，其中所述含药层被配置为在植入血管30天内释放药物。3.根据权利要求1所述的药物洗脱支架，其中支架腔面上的含药层厚度和支架侧面的含药层厚度小于支架远腔面上的含药层厚度。4.根据权利要求3所述的药物洗脱支架，其中腔面上的含药层厚度与远腔面上的含药层厚度之间的比例为2:3至1:7。5.根据权利要求3或4所述的药物洗脱支架，其中侧面上的含药层厚度与远腔面上的含药层厚度之间的比例为2:3至1:7。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物洗脱支架，其中所述药物仅被包埋在支架远腔面上的含药层中。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物洗脱支架，其中所述支架框架由单片金属、丝或管制成。8.根据权利要求7所述的药物洗脱支架，其中所述金属包含不锈钢、镍钛诺、钽、钴-铬MP35N或MP20N合金、铂和钛中的至少一种。9.根据权利要求1至6中任一项所述的药物洗脱支架，其中所述支架框架由可生物降解的材料制成。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物洗脱支架，其中所述药物包含抗血栓形成剂、抗凝血剂、抗血小板剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗生素、抗炎剂、基因治疗剂、重组DNA产物、重组RNA产物、胶原蛋白、胶原蛋白衍生物、蛋白质类似物、糖类、糖类衍生物、平滑肌细胞增殖抑制剂、内皮细胞迁移、增殖和/或存活的促进剂中的至少一种，及其组合。11.根据权利要求10所述的药物洗脱支架，其中所述药物包含西罗莫司和/或衍生物或类似物。12.根据权利要求1所述的药物洗脱支架，其中所述含药层具有5至12μm的厚度。13.根据权利要求1所述的药物洗脱支架，其中所述含药层选自聚(羟基链烷酸酯)(PHA)、聚(酯酰胺)(PEA)、聚(羟基链烷酸酯-共-酯酰胺)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(环氧丙烷)(PPO)、聚(富马酸丙烯酯)(PPF)、聚(D-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(内消旋-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEG)、聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、PHA-PEG、PBT-PEG(PolyActive(R))、PEG-PPO-PEG(Pluronic(R))和PPF-共-PEG、聚己内酯、聚甘油癸二酸酯、聚碳酸酯、生物聚酯、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对二氧环己酮、杂交体、复合物、具有生长调节剂的胶原基质、蛋白聚糖、粘多糖、真空形成的小肠粘膜下层、纤维、几丁质、葡聚糖及其混合物。14.根据权利要求13所述的药物洗脱支架，其中所述含药层选自酪氨酸衍生的聚碳酸酯。15.根据权利要求13所述的药物洗脱支架，其中所述含药层选自聚(β-羟基链烷酸酯)及其衍生物。16.根据权利要求13所述的药物洗脱支架，其中所述含药层包含聚丙交酯-共-乙交酯50/50(PLGA)。17.根据权利要求1所述的药物洗脱支架，其中所述生物相容性基层包含聚甲基丙烯酸正丁酯、PTFE、PVDF-HFP、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、派瑞林C、PVP、PEVA、SBS、PC或TiO2中的至少一种。18.根据权利要求1所述的药物洗脱支架，其中所述生物相容性基层包含电接枝聚合物层，所述电接枝聚合物层与含药层具有相互交叉的表面。19.根据权利要求18所述的药物洗脱支架，其中所述电接枝聚合物层具有10nm至1000nm的厚度。20.根据权利要求18所述的药物洗脱支架，其中所述电接枝聚合物层包含单体和芳基重氮盐，所述单体选自乙烯类、环氧化物和进行开环聚合的环状单体。21.根据权利要求24所述的药物洗脱支架，其中所述单体进一步选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、ε己内酯和4-氨基苯基重氮四氟硼酸盐。22.一种药物洗脱支架，其包含：支架框架；可生物降解的含药层；包埋在所述含药层中的药物；和设置于所述支架框架上并支撑所述含药层的生物相容性基层，其中所述含药层被配置为在所述药物洗脱支架植入后45天至60天显著溶解。23.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述含药层由多种聚合物形成。24.根据权利要求23所述的药物洗脱支架，其中形成支架腔面上的含药层和支架侧面上的含药层的一种或多种聚合物比形成支架远腔面上的含药层的一种或多种聚合物降解得更快。25.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述支架框架由单片金属、丝或管制成。26.根据权利要求25所述的药物洗脱支架，其中所述金属包含不锈钢、镍钛诺、钽、钴-铬MP35N或MP20N合金、铂和钛中的至少一种。27.根据权利要求23所述的药物洗脱支架，其中所述支架框架由可生物降解的材料制成。28.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述药物包含抗血栓形成剂、抗凝血剂、抗血小板剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗生素、抗炎剂、基因治疗剂、重组DNA产物、重组RNA产物、胶原蛋白、胶原蛋白衍生物、蛋白质类似物、糖类、糖类衍生物、平滑肌细胞增殖抑制剂、内皮细胞迁移、增殖和/或存活的促进剂中的至少一种，及其组合。29.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述药物包含西罗莫司和/或衍生物或类似物。30.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述含药层具有5至12μm的厚度。31.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述含药层选自聚(羟基链烷酸酯)(PHA)、聚(酯酰胺)(PEA)、聚(羟基链烷酸酯-共-酯酰胺)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(环氧丙烷)(PPO)、聚(富马酸丙烯酯)(PPF)、聚(D-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(内消旋-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEG)、聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、PHA-PEG、PBT-PEG(PolyActive(R))、PEG-PPO-PEG(Pluronic(R))和PPF-共-PEG、聚己内酯、聚甘油癸二酸酯、聚碳酸酯、生物聚酯、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对二氧环己酮、杂交体、复合物、具有生长调节剂的胶原基质、蛋白聚糖、粘多糖、真空形成的小肠粘膜下层、纤维、几丁质、葡聚糖及其混合物。32.根据权利要求31所述的药物洗脱支架，其中所述含药层选自酪氨酸衍生的聚碳酸酯。33.根据权利要求31所述的药物洗脱支架，其中所述含药层选自聚(β-羟基链烷酸酯)及其衍生物。34.根据权利要求31所述的药物洗脱支架，其中所述含药层包含聚交酯-共-乙交酯50/50(PLGA)。35.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述生物相容性基层包含聚甲基丙烯酸正丁酯、PTFE、PVDF-HFP、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、派瑞林C、PVP、PEVA、SBS、PC或TiO2中的至少一种。36.根据权利要求22所述的药物洗脱支架，其中所述生物相容性基层包含电接枝聚合物层，所述电接枝聚合物层与含药层具有相互交叉的表面。37.根据权利要求36所述的药物洗脱支架，其中所述电接枝聚合物层具有10nm至1000nm的厚度。38.根据权利要求36所述的药物洗脱支架，其中所述电接枝聚合物层包含单体和芳基重氮盐，所述单体选自乙烯类、环氧化物和进行开环聚合的环状单体。39.根据权利要求38所述的药物洗脱支架，其中所述单体进一步选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、ε己内酯和4-氨基苯基重氮四氟硼酸盐。40.一种使用根据权利要求1至39中任一项所述的支架的方法，所述方法包括将所述支架植入受试者以治疗血管狭窄，或者预防再狭窄、血栓形成、肿瘤生长、血管瘤，或者阻塞泪腺。41.根据权利要求40所述的方法，其中将所述支架植入血管中。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述血管为左主冠状动脉、旋动脉、左前降支冠状动脉、髂血管、颈动脉或神经血管。43.一种治疗方法，其包括：将根...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙箭华，C·比罗，蔡文斌，李天竹，康小然，
申请(专利权)人：赛诺医疗科学技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12