一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法技术

本发明专利技术公开了一种式I的4‑羟基二苯甲酮的烷基化方法，该方法在阴离子交换树脂和相转移催化剂存在的条件下，将烷基化试剂和4‑羟基二苯甲酮进行烷基化反应，反应完毕，经过简单的后处理即可得到高收率和高纯度的目标产物。本发明专利技术的反应体系采用阴离子交换树脂和相转移催化剂改善烷基化反应性能，加速反应的进行，同时大大减少副产物的生成，降低后处理纯化的难度，只需要经过简单的后处理就可获得纯度99％以上的烷基化产物，解决了现有技术需要通过柱层析纯化，且反应时间过长，收率低的问题，适于工业化生产。

Alkylation of 4- hydroxy two Benzophenone

The present invention discloses an alkylation method for 4_hydroxybenzophenone of Formula I. Under the condition of the existence of anion exchange resin and phase transfer catalyst, the alkylation reagent and 4_hydroxybenzophenone are alkylated, the reaction is completed, and the target of high yield and high purity can be obtained after simple post-treatment. Product. The reaction system of the invention adopts anion exchange resin and phase transfer catalyst to improve the alkylation reaction performance, accelerate the reaction process, greatly reduce the by-product generation and reduce the difficulty of post-treatment purification. The alkylation product with purity over 99% can be obtained by simple post-treatment, and the existing technology is solved. The technology needs to be purified by column chromatography, and the reaction time is too long, the yield is low, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法
本专利技术属于合成化学领域，具体涉及一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法。
技术介绍
4-羟基二苯甲酮的酚羟基烷基化是在医药、化工等行业通常会应用到的反应，特别是在例如克罗米芬或他莫西芬等药物的合成过程中，克罗米芬用于治疗无排卵的女性不育症，他莫西芬用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌，这些药物的制备都需要大量地实施该反应。通常该反应是在金属氢氧化物、氢钠、氨基钠、醇钠或金属钠等无机碱催化中进行，强碱性条件有利于中和反应过程生成的酸，促进反应正向进行。1985年Rao等人在文献(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,22(3),245-55)中提到用NaH作催化剂，在0℃下将二乙氨基溴乙烷溴酸盐和4-羟基二苯甲酮在四氢呋喃中反应1小时后放置过夜，反应液中加入水然后用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤干燥旋蒸后得到深棕色油状物，再用柱层析纯化得纯的4-[2-(N,N-二乙氨基)乙氧基]二苯酮产品，收率83.3％。该方法时间较长，收率较低，且纯化方法在工业上比较难实现。2001年Meegan等人在文献(JournalofMedicinalChemistry,2001,Vol44,No.7)中提到用丙酮作溶剂，碳酸钾做催化剂，二甲氨基氯乙烷盐酸盐和4-羟基二苯甲酮以2.3:1的摩尔比进行反应，回流反应6小时候真空抽滤，滤液旋蒸得到棕色油状产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。之后用柱层析分离出纯品，收率98％。该法氯代烷基盐酸盐用量过大且后处理较难工业化。2002年徐晓光在文献(中国医药工业杂志,33(9),417-418)中提到用碳酸钾作催化剂，丙酮作溶剂，并加入少量水，4-羟基二苯甲酮和二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行回流反应，24h后蒸干溶剂用二氯甲烷溶解，水、10％NaOH溶液洗涤,处理后得到红棕色油状产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。该法收率84％，但反应时间过长，而且未经纯化的产物纯度较低。2005年RajeshK.Pandey等人在文献(SyntheticCommunicationsw,35:2795–2800,2005)中提到用乙醇钠溶液作催化剂，将二甲氨基氯乙烷盐酸盐和4-羟基二苯甲酮以摩尔比2:1加入到乙醇钠溶液中，回流24小时，冷却后加入水并用醚萃取，有机相用5％氢氧化钾溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。最后用硅胶柱层析对粗产品进行分离，得到粘稠浅黄色油状产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。该法的不足之处在于反应时间长，且需要使用柱层析分离，效率较低。2008年Hfbauer等人在文献(SynthesisofNewMetaboilitesofDopingAgents)中提到用NaH作催化剂，二甲氨基氯乙烷盐酸盐和4-羟基二苯甲酮以摩尔比2.47:1加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，在60℃下反应7小时，将反应液降温后加入到冰水中，乙醚萃取得到的有机相用稀盐酸和稀碱液处理后，再用乙醚萃取，干燥过滤旋蒸后得反应产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。收率47％。该法不足之处在于收率低，需要无水条件和氮气保护，且加料时反应较为剧烈，难以实现工业化。4-羟基二苯甲酮的烷基化反应从理论上似乎不难，但在实际操作中反应后处理难度大，纯度、收率低，要得到高纯度的产物都需要通过柱层析纯化，显然这并不适合工业化生产，而且上述酚羟基烷基化的方法还存在碱的催化剂用量大且无法回收，反应时间过长能耗大的问题。也有一些文献通常不在该步做过多纯化，简单处理后直接将含大量杂质的混合物投入下一步反应中，这必将对后续反应又造成影响，使一步反应的缺点延伸到后续多步反应中。因而，现在仍需要一种操作简单、成本低、收率高、纯度高的适合于工业化生产的4-羟基二苯甲酮的烷基化方法。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法，该方法可以以高收率得到高纯度产品，反应速度快且操作简单，催化试剂可回收利用，节约成本，适合于工业化放大生产。本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案实现的：一种式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，包括：将4-羟基二苯甲酮溶解于有机溶剂后，再加入预处理过的强碱性阴离子树脂和相转移催化剂，搅拌升温到30～40℃，然后向体系内加入烷基化试剂或其盐，升温至50～140℃搅拌反应直至结束，其中，X选自氯、溴或碘；M选自C1-C4亚烷基；R1，R2分别独立地选自C1-C4的烷基，或者R1、R2和N形成选自以下的环：本专利技术所述烷基/亚烷基包括饱和或不饱和的直链、支链基或环状烷基/亚烷基。进一步地，上述方法中X选自氯；M选自C1-C2的亚烷基；R1，R2分别独立地选自C1-C2的烷基。进一步地，上述方法中烷基化试剂的盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐。在本专利技术的实施例中选择的是烷基化试剂的盐，特别是其盐酸盐进行反应，因为盐类试剂更为稳定。所述有机溶剂选自丙酮，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。所述强碱性阴离子树脂包括但不限于D201、D201FC、201*7等型号的强碱性阴离子树脂，所述相转移催化剂包括但不限于季铵盐或季磷盐类相转移催化剂，特别是苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵等季铵盐类相转移催化剂。烷基化试剂或其盐与4-羟基二苯甲酮的摩尔比为1:(1～2)；烷基化试剂或其盐与强碱性阴离子树脂(以交换容量计)的摩尔比为1:(1～6)；相转移催化剂的用量是4-羟基二苯甲酮重量的0.1％～5％。上述式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，还包括，将反应结束后的反应液降温、过滤，蒸干滤液得到油状物，向该油状物中依次加入甲醇、浓盐酸和乙醚，析出白色固体，过滤，乙醚洗涤，再用水溶解固体后调pH到8～11，加入有机相萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干得油状物产物。进一步地，在上述方法中，所述甲醇和乙醚的重量比为1:(1～3)；浓盐酸与油状物的重量比为1:(1～2)；萃取次数为1～4次。用于萃取的有机相优选为甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种或几种。本专利技术的制备工艺采用碱性树脂替代传统方法中强的无机碱，所述树脂可以在反应后重新回收利用，节约成本，并在反应中引入相转移催化剂，碱性树脂和相转移催化剂对整个反应体系的反应性进行很好的优化，使得反应时间较短，而且副产物生成减少，纯化容易，根据本专利技术的一些具体实施例，反应完后的反应液经萃取和洗涤等简单操作即可获得纯度99％以上的烷基化产物，且收率基本在90％以上，工艺稳定，与现有技术方法需要柱层析纯化且纯度仍然不高、收率低的方法相比，具有显著的优势，适合工业化放大生产。与现有技术的方法相比，本专利技术的有益效果至少在于：1、反应时间较短，约4～7h，节省能耗，反应的收率较高，可达90％以上；2、使用碱性树脂作为催化剂，烷基化试剂用量小，反应效率高，且反应温度稳定易于控制，催化剂可再生，产品容易分离，反应器腐蚀小，减少环境污染；3、反应中加入相转移催化剂，生成的杂质少、且容易后处理去除；4、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的4‑羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，包括：将4‑羟基二苯甲酮溶解于有机溶剂后，再加入预处理过的强碱性阴离子树脂和相转移催化剂，搅拌升温到30～40℃，然后向体系内加入烷基化试剂或其盐，升温至50～140℃搅拌反应直至结束，

【技术特征摘要】
1.一种式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，包括：将4-羟基二苯甲酮溶解于有机溶剂后，再加入预处理过的强碱性阴离子树脂和相转移催化剂，搅拌升温到30～40℃，然后向体系内加入烷基化试剂或其盐，升温至50～140℃搅拌反应直至结束，其中，X选自氯、溴或碘；M选自C1-C4亚烷基；R1，R2分别独立地选自C1-C4的烷基，或者R1、R2和N形成选自以下的环：2.根据权利要求1所述的式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，其特征在于，所述X选自氯；M选自C1-C2的亚烷基，优选为亚乙基；R1，R2分别独立地选自C1-C2的烷基。3.根据权利要求1所述的式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，其特征在于，所述强碱性阴离子树脂选自D201、D201FC、201*7强碱性阴离子树脂中的一种或几种，所述相转移催化剂选自季铵盐或季磷盐类相转移催化剂。5.根据权利要求4所述的式I的4-羟基二苯甲酮与式II的烷基化试剂或其盐进行烷基化的方法，其特征在于，季铵盐类相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵和四丁基氯化铵中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李博，黄超明，李毅，肖英，卢乔森，丁亮，
申请(专利权)人：西南化工研究设计院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51