一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学药制备技术领域，具体涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib中间体的制备方法。本发明专利技术以阿塔凝胶为载体，对Cu(I)盐进行负载，利用六水合氯化镍和KF进行改性，获得高选择性的纳米微球催化剂。本发明专利技术获得的纳米微球催化剂可在有机溶剂和碱的参与下，催化4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉与4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐制备4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑6,7‑二甲氧基喹啉，该工艺收率高，克服了现有工艺中收率低、生产温度高的缺点；而且本发明专利技术的纳米微球催化剂通用性好，可用于催化其它氯代苯与酚的衍生物生成二苯醚类衍生物，用于制备精细化工中间体。

Preparation of an intermediate for anti-tumor targeting drug tivozanib

The invention belongs to the technical field of chemical medicine preparation, and in particular relates to a preparation method of an antitumor targeted therapeutic drug tivozanib intermediate. The invention uses ARTA gel as a carrier to carry out loading on Cu (I) salt, and uses six hydrated nickel chloride and KF to modify, and obtains highly selective nano microsphere catalyst. The nanometer microsphere catalyst obtained by the invention can catalyze 4_chloro_6,7_dimethoxyquinoline and 4_amino_3_chlorophenol hydrochloride to prepare 4(4_amino_3_chlorophenoxy)6,7_dimethoxyquinoline with the participation of organic solvent and alkali. The process has high yield and overcomes low yield and high production temperature in the existing process. The nanometer microsphere catalyst of the invention has good versatility and can be used for catalyzing other derivatives of chlorobenzene and phenol to produce diphenyl ether derivatives and preparing fine chemical intermediates.

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib中间体的制备方法
本专利技术属于化学药制备
，具体涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib中间体的制备方法。
技术介绍
Tivozanib，化学名为N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基]-N'-(5-甲基-3-异噁唑基)脲，结构式如下：Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC)，商品名为Fotivda。Tivozanib是一种每日口服一次的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。目前有多种合成路线来制备该药物，2013年中国药科大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种KF改性的Cu(I)/Ni双金属纳米微球复合催化剂的制备方法，包括以下步骤：1）1.0g KF、3‑5mmol六水合氯化镍溶于水中，加入50g纳米级阿塔凝胶，室温搅拌1‑2h；升温至60‑70℃真空下脱水，160℃干燥得KF改性阿塔凝胶；2）0.3‑0.5g聚乙烯吡咯烷酮K60、0.1‑0.2g油酸、100g KF改性阿塔凝胶、10g 聚乙二醇300加入到800ml甲醇和水的混合液中，超声分散；然后滴加10mmol Cu(I)的水分散液，升温至50‑60℃超声12‑24h，减压脱除溶剂得催化剂前体；3）将催化剂前体在氮气氛围下于100℃煅烧1‑2h，然后以3‑5℃/min的升温速率升温...

【技术特征摘要】
1.一种KF改性的Cu(I)/Ni双金属纳米微球复合催化剂的制备方法，包括以下步骤：1）1.0gKF、3-5mmol六水合氯化镍溶于水中，加入50g纳米级阿塔凝胶，室温搅拌1-2h；升温至60-70℃真空下脱水，160℃干燥得KF改性阿塔凝胶；2）0.3-0.5g聚乙烯吡咯烷酮K60、0.1-0.2g油酸、100gKF改性阿塔凝胶、10g聚乙二醇300加入到800ml甲醇和水的混合液中，超声分散；然后滴加10mmolCu(I)的水分散液，升温至50-60℃超声12-24h，减压脱除溶剂得催化剂前体；3）将催化剂前体在氮气氛围下于100℃煅烧1-2h，然后以3-5℃/min的升温速率升温至200-260℃下煅烧2-3h，最后置于0-5℃的环境下骤冷0.5-1h，粉碎过筛得KF改性的Cu(I)/Ni双金属纳米微球复合催化剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的Cu(I)为CuI、CuCl、CuBr、Cu2SO4、Cu2O或4-羟基水杨酸亚铜。3.一种权利要求1所述KF改性的Cu(I)/Ni双金属纳米微球复合催化剂的用途，其特征在于：在有机溶剂和碱的参与下，催化4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：具体步骤如下：1）氮气氛围下将底物4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱加入到有...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙金霞，史玉青，刘兴礼，车文学，张珊，
申请(专利权)人：孙金霞，
类型：发明
国别省市：山东,37