识别α-突触核蛋白的人源化抗体制造技术

本申请公开了人源化1H7抗体。该抗体结合到人类α突触核蛋白上，能够用于治疗和诊断路易体病。

Humanized antibodies recognizing alpha synuclein

This application discloses humanized 1H7 antibody. The antibody binds to human alpha synuclein and can be used for the treatment and diagnosis of Louis's disease.

【技术实现步骤摘要】
识别α-突触核蛋白的人源化抗体分案申请说明本申请为申请日：2013年01月25日，申请号：201380007018.8，专利技术名称：识别α-突触核蛋白的人源化抗体的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2012年1月27日递交的美国临时专利申请No.61/591，835以及于2012年8月8日递交的美国临时专利申请No.61/711，207的优先权，出于所有目的，以上两个临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本申请中。
技术介绍
突触核蛋白病，包括路易体病(路易体病，LBDs)的特征是多巴胺能神经系统退化，行动改变，认知障碍以及路易小体(Lewybodies，LBs)和/或路易神经突(Lewyneurites)形成(参考McKeithetal.，Neurology(1996)47:1113-24)。突触核蛋白病包括帕金森氏病(包括特发性帕金森氏病)，弥漫性路易体病(DLBD)也被称为路易体痴呆(DLB)、阿尔茨海默病路易体变异型、综合阿尔茨海默病和帕金森氏病、单纯性自主神经衰竭和多系统萎缩(multiplesystematrophy，MSA，例如，橄榄桥脑小脑萎缩、纹状体黑质变性和Shy-Drager综合征)。在疾病的前驱阶段(例如，症状前阶段，亚临床阶段，临床前阶段或运动前期(premotorperiod))，一些非运动(nonmotor)信号和症状被认为是突触核蛋白病的预兆。这样的早期信号包括，例如，REM睡眠行为紊乱(RBD)，嗅觉丧失以及便秘(参考(Mahowaldetal.，Neurology(2010)75:488-489)。在老年群体中，路易体病仍然是运动障碍和认知退化的普遍原因。α-突触核蛋白是包括β和γ-突触核蛋白和synoretin(突触核蛋白新家族成员)在内的大蛋白家族的一部分。α-突触核蛋白在与突触相关的正常状态下表达，被认为在神经可塑性、学习和记忆中起到关键作用。几项研究已经暗示α-突触核蛋白在帕金森氏病发病机理中起到中心作用。在发病条件下，该蛋白能够聚集，形成不可溶性的原纤维。例如，突触核蛋白在LBs中聚集(参考Spillantinietal.，Nature(1997)388:839-40；Takedaetal.，J.Pathol.(1998)152:367-72；Wakabayashietal.，Neurosci.Lett.(1997)239:45-8)。α-突触核蛋白基因的突变与帕金森氏病罕见的家族形式共分离(co-segregate)(参见Krugeretal.，NatureGen.(1998)18:106-8；Polymeropoulos，etal.，Science(1997)276:2045-7)。α-突触核蛋白在转基因小鼠(Masliahetal.，Science(2000)287:1265-9)和果蝇(参见Feanyetal.，Nature(2000)404:394-8)中的过度表达模拟了路易体病病理学的几个方面。此外，已有研究显示可溶性的突触核蛋白寡聚化可能毒害神经(参见Conwayetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)97:571–576；Vollesetal.，J.Biochemistry(2003)42:7871–7878)。在多个物种和动物模型(如人类、小鼠和果蝇)中具有相似形态和神经病变的α-突触核蛋白的聚集表明该分子在路易体病的发病中起了作用。
技术实现思路
本专利技术提供了包括成熟重链可变区域(所述成熟重链可变区域包括SEQIDNO:44的三个KabatCDR(Kabat互补决定区)，与SEQIDNO:44具有至少90％的同一性)和轻链(所述轻链包括SEQIDNO:45的三个KabatCDR，与SEQIDNO:45具有至少90％的同一性)的抗体。在一些抗体中，成熟重链可变区域与SEQIDNO:44具有至少95％、96％、97％、98％或99％的同一性，成熟轻链可变区域与SEQIDNO:45具有至少95％、96％、97％、98％或99％的同一性。在一些抗体中，第L46位(Kabat编号)可能被F占据，第L49位(Kabat编号)可能被C占据；第L83位(Kabat编号)可能被A占据；第H11位(Kabat编号)可能被L占据；第H28位(Kabat编号)可能被S占据；第H38位(Kabat编号)可能被K占据；第H48位(Kabat编号)可能被I占据；第H67位(Kabat编号)可能被A占据；第H69位(Kabat编号)可能被L占据；第H71位(Kabat编号)可能被A占据；和/或第H91位(Kabat编号)可能被F占据。在某些这样的抗体中，第H97位(Kabat编号)可能被S占据。在某些这样的抗体中，成熟重链可变区域的氨基酸序列是SEQIDNO:44，成熟轻链可变区域的氨基酸序列是SEQIDNO:45，但第L46位(Kabat编号)可能被L或F占据，和/或第L49位(Kabat编号)可能被Y或C占据，和/或第L83位(Kabat编号)可能被A或C占据，和/或第H11位(Kabat编号)可能被V或L占据，和/或第H28(Kabat编号)可能被T或S占据，和/或第H38(Kabat编号)可能被R或K占据，和/或第H48(Kabat编号)可能被M或I占据，和/或第H67(Kabat编号)可能被V或A占据，和/或第H69(Kabat编号)可能被M或L占据，和/或第H71(Kabat编号)可能被T或A占据，和/或第H91(Kabat编号)可能被Y或F占据，和/或第H97(Kabat编号)可能被C或S占据。在某些这样的抗体中，第H71位(Kabat编号)被A占据。在某些这样的抗体中，第H67位(Kabat编号)被A占据，第H71位(Kabat编号)被A占据。在某些这样的抗体中，第L46位(Kabat编号)被F占据。在某些这样的抗体中，第L46位(Kabat编号)被F占据，第L49位(Kabat编号)被C占据。在某些这样的抗体中，第L46位(Kabat编号)被F占据，第L49位(Kabat编号)被C占据。在某些这样的抗体中，第L46位(Kabat编号)被F占据，第L49位(Kabat编号)被Y占据。在某些这样的抗体中，第H67位(Kabat编号)被A占据，第H71位(Kabat编号)被A占据，第L46位(Kabat编号)被F占据，第L49位(Kabat编号)被C占据。在某些这样的抗体中，第H11位(Kabat编号)被L占据，第H38位(Kabat编号)被K占据。在某些这样的抗体中，第H11位(Kabat编号)被V占据，第H38位(Kabat编号)被R占据。在某些这样的抗体中，第H28位(Kabat编号)被S占据，第H48位(Kabat编号)被I占据，第H69位(Kabat编号)被L占据，第H91位(Kabat编号)被F占据。在某些这样的抗体中，第H28位(Kabat编号)被T占据，第H48位(Kabat编号)被M占据，第H69位(Kabat编号)被M占据，第H91位(Kabat编号)被Y占据。在某些这样的抗体中，第L83位(Kabat编号)被A占据。在某些这样的抗体中，第L83位(Kabat编号)被F占据。在某些这样的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包括成熟重链可变区域和成熟轻链可变区域的抗体，所述成熟重链可变区域和成熟轻链可变区域选自以下组合：SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:33；SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:33；SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:35以及SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:39。

【技术特征摘要】
2012.01.27 US 61/591,835;2012.10.08 US 61/711,2071.一种包括成熟重链可变区域和成熟轻链可变区域的抗体，所述成熟重链可变区域和成熟轻链可变区域选自以下组合：SEQIDNO:23和SEQIDNO:33；SEQIDNO:21和SEQIDNO:33；SEQIDNO:25和SEQIDNO:35以及SEQIDNO:27和SEQIDNO:39。2.如权利要求1所述的抗体，其中，所述成熟重链可变区域被融合到重链恒定区域，所述成熟轻链可变区域被融合到轻链恒定区域。3.如权利要求2所述的抗体，其中，所述重链恒定区域的氨基酸序列如SEQIDNO:52所示，其中，其C末端的赖氨酸残基能被删除。4.如权利要求2所述的抗体，其中，所述轻链恒定区域的氨基酸序列如SEQIDNO:49所示。5.如权利要求1所述的抗体，其中，所述成...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟·萨尔丹哈，塔洛陈·S·尼扎，
申请(专利权)人：普罗典娜生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE