抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途制造技术

针对人N3pGlu Aβ的抗体，包含此类N3pGlu Aβ抗体的组合物，和使用此类N3pGlu Aβ抗体治疗特征在于Aβ沉积的疾病的方法，所述疾病包括临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前大脑淀粉样血管病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途本专利技术涉及结合N3pGlu淀粉样蛋白β肽的抗体和它们在治疗涉及淀粉样蛋白β(本文中称为Aβ或Abeta)肽的疾病中的用途。淀粉样蛋白前体蛋白的切割产生了大小范围在38-43个氨基酸的Aβ肽。Aβ从可溶形式至具有高β折叠含量的不可溶形式的转变，以及这些不可溶形式作为脑中的神经炎斑块和脑血管斑块的沉积已经与多种病症和疾病相关，包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和大脑淀粉样血管病(CAA)。在斑块中发现的沉积物由Aβ肽的异质混合物构成。N3pGluAβ，也被称为N3pE、pE3-42或Aβp3-42，是Aβ肽的截短形式并且仅发现于斑块中。N3pGluAβ缺乏位于人Aβ的N-端的前两个氨基酸残基并且具有焦谷氨酸，其源自第三氨基酸位置的谷氨酸。尽管N3pGluAβ肽是脑中沉积的Aβ的少量组分，但是研究已证实N3pGluAβ肽具有积极聚集特性并且在沉积级联早期积累。针对N3pGluAβ的抗体是本领域已知的。例如，美国专利号8,679,498公开了人N3pGluAβ抗体(例如B12L)和使用所述抗体治疗疾病(诸如阿尔茨海默病)的方法。但是，仍存在对具有更高亲和力、改善的热稳定性、降低的非特异性结合和较低水平的免疫原性的N3pGluAβ抗体的需求。这样的N3pGluAβ抗体将为潜在的人治疗剂提供改善的安全性概况，以及用于更佳给药时间表的药代动力学。在本专利技术范围内的抗体具有这些期望的特征。本专利技术提供了结合人N3pGluAβ的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区(LCVR)，其具有SEQIDNO:9或10的氨基酸序列，和重链可变区(HCVR)，其具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。在具体的实施方案中，本专利技术提供了结合人N3pGluAβ的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区(LCVR)，其具有SEQIDNO:9的氨基酸序列，和重链可变区(HCVR)，其具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。在另一个具体的实施方案中，本专利技术提供了结合人N3pGluAβ的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区(LCVR)，其具有SEQIDNO:10的氨基酸序列，和重链可变区(HCVR)，其具有SEQIDNO:8的氨基酸序列。在一个实施方案中，本专利技术提供了结合人N3pGluAβ的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC的氨基酸序列是SEQIDNO:12或13的氨基酸序列，且所述HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11的氨基酸序列。在更具体的实施方案中，本专利技术提供了结合人N3pGluAβ的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC的氨基酸序列是SEQIDNO:12的氨基酸序列，且所述HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11的氨基酸序列。在另一个具体的实施方案中，本专利技术提供了结合人N3pGluAβ的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC的氨基酸序列是SEQIDNO:13的氨基酸序列，且所述HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11的氨基酸序列。在进一步的实施方案中，本专利技术提供了抗体，其包含两条LC和两条HC，其中每条LC的氨基酸序列是SEQIDNO:12或13，且每条HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11。在更具体的实施方案中，本专利技术提供了抗体，其包含两条LC和两条HC，其中每条LC的氨基酸序列是SEQIDNO:12，且每条HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11。在更具体的实施方案中，本专利技术提供了抗体，其包含两条LC和两条HC，其中所述每条LC的氨基酸序列是SEQIDNO:13，且所述每条HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11。本专利技术还提供了N3pGluAβ抗体，其包含LCVR和HCVR，其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，且其中所述CDR的氨基酸序列对于LCDR1为SEQIDNO:4、LCDR2为SEQIDNO:6、LCDR3为SEQIDNO:7、HCDR1为SEQIDNO:1、HCDR2为SEQIDNO:2和HCDR3为SEQIDNO:3。本专利技术进一步提供了药物组合物，其包含本专利技术的抗体和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。进一步地，本专利技术提供了治疗疾病的方法，所述疾病特征在于Aβ沉积，所述方法包括向有需要的患者施用本专利技术的药物组合物。具体地，本专利技术提供了治疗或预防临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前CAA的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本专利技术的抗体。更具体地，本专利技术提供了治疗或预防选自前驱AD(有时也被称为Aβ相关轻度认知障碍，或MCI)、轻度AD、中度AD和严重AD的病症，其包括向有需要的患者施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了在诊断为具有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中减缓认知减退的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物。更具体地，本专利技术进一步提供了在诊断为具有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和严重AD的病症的患者中减缓认知减退的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了在诊断为具有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中减缓机能减退的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物。更具体地，本专利技术提供了在诊断为具有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和严重AD的病症的患者中减缓机能减退的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了在诊断为具有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中减少脑Aβ淀粉样蛋白斑负荷的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物。更具体地，本专利技术提供了在诊断为具有选自前驱AD、轻度AD、中度AD和严重AD的病症的患者中减少脑Aβ淀粉样蛋白斑负荷的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了在具有低水平的脑脊液(CSF)中Aβ1-42或脑中Aβ斑块的无症状患者中预防记忆丧失或认知减退的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了治疗已知具有导致阿尔茨海默病的遗传突变的无症状患者的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在具体的实施方案中，本专利技术提供了治疗已知具有导致阿尔茨海默病的遗传突变PSEN1E280A(Paisa突变)的无症状患者的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在另一个具体实施方案中，本专利技术提供了治疗具有导致常染色体显性阿尔茨海默病的遗传突变的无症状患者的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了预防已知具有导致阿尔茨海默病的遗传突变的无症状患者的记忆丧失或认知减退的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在具体的实施方案中，本专利技术提供了预防已知具有导致阿尔茨海默病的遗传突变PSEN1E280A(Paisa突变)的无症状患者的记忆丧失或认知减退的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在另一个具体实施方案中，本专利技术提供了预防具有导致常染色体显性阿尔茨海默病的遗传突变的无症状患者的记忆丧失或认知减退的方法，其包括向所述患者施用本专利技术的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了在已知具有导致阿尔茨海默病的遗传突变的无症状患者中减缓认知减退的方法，其包括向所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合人N3pGlu Aβ的抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)，和具有SEQ ID NO: 8的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.15 US 62/2792681.结合人N3pGluAβ的抗体，所述抗体包含具有SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)，和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。2.权利要求1的抗体，所述抗体包含具有SEQIDNO:9的氨基酸序列的LCVR，和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的HCVR。3.权利要求1的抗体，所述抗体包含具有SEQIDNO:10的氨基酸序列的LCVR，和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的HCVR。4.权利要求1的抗体，所述抗体包含具有SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列的轻链(LC)，和具有SEQIDNO:11的氨基酸序列的重链(HC)。5.权利要求1的抗体，所述抗体包含具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的LC，和具有SEQIDNO:11的氨基酸序列的HC。6.权利要求1的抗体，所述抗体包含具有SEQIDNO:13的氨基酸序列的LC，和具有SEQIDNO:11的氨基酸序列的HC。7.权利要求1的抗体，所述抗体包含两条LC和两条HC，其中所述每条LC的氨基酸序列是SEQIDNO:12或SEQIDNO:13，且所述每条HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11。8.权利要求1的抗体，所述抗体包含两条LC和两条HC，其中所述每条LC的氨基酸序列是SEQIDNO:12，且所述每条HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11。9.权利要求1的抗体，所述抗体包含两条LC和两条HC，其中所述每条LC的氨基酸序列是SEQIDNO:13，且所述每条HC的氨基酸序列是SEQIDNO:11。10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的抗体和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。11.治疗具有特征在于Aβ沉积的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求1-9中任一项的抗体。12.治疗具有选自临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前大脑淀粉样血管病的病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求1-9中任一项的抗体。13.治疗具有选自治疗前驱AD、轻度AD、中度AD和严重AD的病症的患者的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-9中任一项的抗体。14.治...

【专利技术属性】
技术研发人员：RB德马托斯，吕继蓉，唐鹰，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US