The present invention provides a method for synthesizing 2_fluoro_N substituted aryl formamides. The method is as follows: N_substituted aryl formamides react at 20-150 C in the presence of palladium catalysts, fluorinating reagents and additives, TLC traces and detects the reaction to be complete, and the formula is obtained after treatment. The compounds shown in II gently fluorinate the aromatic hydrocarbon bonds with high ortho-selectivity of the amide substituents. The method has the advantages of mild reaction conditions, simple operation, good substrate adaptability and high fluorination selectivity, and has high application value.
【技术实现步骤摘要】
一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法
本专利技术涉及一种反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高的合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法。
技术介绍
由于氟原子的特殊性质,在芳烃化合物中引入氟原子可以显著增加化合物的稳定性,同时也改善其脂溶性和疏水性,促进其在生物体内吸收与传递,使生理作用发生变化,所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点,这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的品种。正是由于碳氟键的特殊性,有机分子特别是芳烃中引入氟原子显得尤为重要却也挑战重重。利用芳基碳氢键的直接活化实现氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点。N-取代苯甲酰胺类化合物在医药、农药中广泛存在,其中不乏一些商品化的2-氟代-N-取代苯甲酰胺类药物,如抗癌药物奥拉帕尼(Olaparib)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)(图1)。如果可以实现后期直接碳氢氟化,对于他们的合成将很有意义。而在此前关于导向基团辅助的碳氢键氟化反应报道中,底物中大都采用了含氮原子配位的导向基团,但他们存在配位能力过强的问题容易导致反应选择性不好。苯甲酸底物此前也有报道,但应用于碳氢键氟化反应的苯甲酰胺类化合物往往需要安装如8-氨基喹啉或者全氟苯胺等特殊的辅助基团,在催化循环中也往往认为是氮原子配位导向,且发生氟化反应后需要进一步脱除此前安装的导向基团,既不符合原子经济性要求,同时也不利于碳氢键的后期氟化反应。由 ...
【技术保护点】
1.一种合成2‑氟代‑N‑取代芳基甲酰胺类化合物的方法,其特征在于,所述方法为:式I所示N‑取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂与有机溶剂混合,在20~150℃温度下搅拌进行氟化反应,制得式II所示的2‑氟代‑N‑取代芳基甲酰胺类化合物;
【技术特征摘要】
1.一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法,其特征在于,所述方法为:式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂与有机溶剂混合,在20~150℃温度下搅拌进行氟化反应,制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物;式I~式II中,R1、R2、R3、R4、R5、R6分别选自氢、C1~C6的烷基、C3~C6的环烷基、C1~C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2~C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素或C6~C10的芳香基;或R1、R2连接成环,与N原子共同形成环胺;或R3、R4连接成苯环,或R4、R5连接成苯环,与原苯环共同形成萘基;所述卤素为F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法,其特征在于,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立为氢、甲基、乙基、正丁基、环丙基、异丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基、三氟甲氧基或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法,其特征在于,所述R1更优选为氢、甲基、乙基或异丙基;R2更优选为甲基、乙基、正丁基或异丙基;或R1、R2连接成环,与N原子形成吡咯烷基五元环、哌啶基六元环或吗啉基六元环;R3更优选为氢、甲基、氯或碘,最优选为氢;R4更优选为氢、甲基、甲氧基、苯氧基或氯;或R3、R4连接成苯环,与原苯环共同形成萘基;R5更优选为氢、甲基、异丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基或三氟甲基;R6更优选为氢或甲基。4.根据权利要求1或2或3所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合,在20~150℃温度下搅拌进行氟化反应,TLC跟踪检测至反应完全,所得反应液后处理制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物;所述钯催化剂为二(醋酸)钯、二氯化钯、二(三氟醋酸)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、双乙腈二氯化钯、...
【专利技术属性】
技术研发人员:娄绍杰,宁兴倩,许丹倩,徐振元,
申请(专利权)人:浙江工业大学,
类型:发明
国别省市:浙江,33
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