一种靛红腙类化合物选择性氟化方法技术

本发明专利技术公开了从靛红腙类化合物选择性氟化方法，该方法是将靛红腙与1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应，选择性合成相应的3，3‑二氟吲哚酮和3‑氟吲哚酮氟化产物；该方法填补了现有技术中从靛红出发选择性在三位单氟化或双氟化的技术空白，且操作简单、流程短、产物收率高，满足工业生产要求。

A selective fluorination method for indigo hydrazone

The present invention discloses a selective fluorination method for the indigo hydrazone compounds, which is a one pot reaction between the indophenone hydrazone and the 1 chloromethyl 4 fluorine fluoride 1, 4 two aza double ring [2.2.2] octane two (tetrafluorboric acid) salt and alkaline compound, and selectively synthesizes the corresponding fluoridated products of 3, 3, two fluorindolone and 3 fluoroindolone; It has filled the technical blank of three - bit mono - fluorination or double fluorination from indigo. It is easy to operate, short process and high yield, and meets the requirements of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种靛红腙类化合物选择性氟化方法
本专利技术涉及一种靛红腙类化合物选择性氟化的方法，属于含氟药物中间体合成领域。
技术介绍
含氟有机化合物是许多药物分子的核心骨架，目前为止，临床上存在的药物分子中至少有20％～35％含有一个氟原子或含氟基团。在各种疾病治疗领域中，含氟化合物涵盖了许多方面，如消炎、抗病毒、镇静、抗肿瘤等。由于氟原子具有最强的电负性，较小的原子半径和较低的极化率，氟原子的引入会导致化合物产生独特的物理、化学及生理性质。吲哚的衍生物在自然界分布很广，许多天然化合物的结构中都含有吲哚环，有些吲哚的衍生物与生命活动密切相关，吲哚是一类很重要的杂环化合物。吲哚的氟化一直是氟化学领域很重要的一个分支。在吲哚环中引入氟原子将改变吲哚环的化学物理性质，使其具备生物活性。另一方面，由于靛红廉价、易得的特点，在有机合成领域大量地作为底物应用，合成含有吲哚骨架的药物中间体。现有吲哚氟化反应如下反应方程式所示：综上所述，在现有的方法中能够直接得到3-氟吲哚酮及其类似物的方法较少，比如从吲哚-2-酮出发，在N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)试剂与氢化钠的作用下，得到3位单氟化产物。这一方法的底物限制于氮上有保护基的吲哚-2-酮，而且反应条件苛刻需要用到强碱氢化钠。对于能够得到3，3-二氟吲哚酮及其类似物的方法相对多一些，但是一般都是一些过渡金属催化的分子内或分子间成环反应。直接氟化吲哚派生物得到3位二氟化产物的反应主要只有如下两种：一是从靛红出发，在二乙胺基三氟化硫(DAST)试剂的作用下，得到相应的3，3-二氟吲哚酮，这一方法的底物适应性差，而且所用的氟化试剂二乙胺基三氟化硫(DAST)在50℃以上易爆，需要冰箱低温储存，而且毒性较高，操作时，眼罩，防毒面具，手套都得带好，做好万全的防护措施。二是从吲哚出发，在N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)试剂作用下得到3位二氟化产物，这一反应同样存在底物适应性差，反应条件苛刻，产率较低的特点。这些不足之处在很大程度上限制了已有反应在药物发展中的应用，也使其无法满足化学家们对吲哚氟化产物的需求。因此开发出一种简单、价廉、绿色环保、原子经济的吲哚酮三位单氟化或二氟化的方法符合当今可持续发展策略的需求。
技术实现思路
针对现有技术中从靛红出发在3位选择性单氟化或二氟化的技术空白，本专利技术的目的在于提供一种从靛红腙出发，选择性合成3位单氟化或者3位双氟化产物的方法。一种靛红腙类化合物氟化方法，将具有式1结构式的靛红腙类化合物、氟化剂进行氟化反应，制得式2结构式的氟化靛红产物：R1～R5独自为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯烃基、C2～C10的炔烃基、C6～C10的芳基、苄基、C5～C10饱和或者部分不饱和的环烷基、C5～C10的饱和或者部分不饱和的杂环烃基、C5～C10的杂环芳基、卤素、硝基；所述的烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、环烷基、杂环烃基、杂环芳基上选择性带有卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基中的至少一个取代基；所述的R6为H或F。其中，氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；氟化反应的反应溶剂为二氯甲烷(DCM)，反应投加碱，选择性得到R6为H的氟化靛红产物；氟化反应的反应溶剂为乙腈(CH3CN)，选择性得到R6为F的氟化靛红产物。本专利技术人研究发现，本专利技术的合成线路，通过控制反应溶剂的种类，可以高选择性地得到3位单氟化的产物或者3位双氟化的产物，研究发现，采用乙腈作为反应溶剂，可以高选择性得到3位双氟化的产物(也即是R6为F)，当采用二氯甲烷作为反应溶剂时，可以出人意料地获得3位单氟化的产物(也即是R6为H)，本专利技术方法，通过一锅反应，即可得到高选择性的氟化产物，特别是获得了本领域难于获得的单氟化产物。本专利技术方法简单，工艺流程短，且产物的选择性高，利于工业放大生产。本专利技术中，所述的C1～C10的烷基为所述碳数的直链或者支链烷烃基，所述的C2～C10的烯烃基为至少具有一个碳碳双键的烃基基团，例如，烯丙基、丙烯基等；所述的所述的C2～C10的炔烃基为至少具有一个碳碳三键的烃基基团，例如，炔丙基；所述的C6～C10的芳基例如为苯基或者多个苯环并合形成的稠环基团，例如萘基。C5～C10饱和或者部分不饱和的环烷基例如为五元或者六元的环状基团，所述的环状基团构成环的碳可以为饱和碳或者部分不饱和碳。C5～C10的饱和或者部分不饱和的杂环烃基，例如为五元或者六元的环状基团，所述的环状基团构成环的碳可以被杂原子杂化替换，构成环的碳和/或杂原子可以为饱和碳或者部分不饱和碳。C5～C10的杂环芳基例如为五元或者六元的具有杂原子的芳香基团，例如吡啶等。作为优选，所述的式1结构式的靛红腙类化合物，具有式1-A、式1-B或式1-C结构式：作为优选，R1为C1～C6的烷烃基、烯丙基、炔丙基、苯基、苄基或氯乙基。R2为H、C1～C6的烷烃基、卤素或硝基。R3为H、卤素。R4为H、卤素或三氟甲基。R5为H。所述的卤素优选为F、Cl、Br或I。更进一步优选，式1-A、式1-B、式1-C中，R1选自甲基、异丙基、烯丙基、炔丙基、苯基，苄基或氯乙基；R2选自氢、甲基、氟、氯或溴；R3选自氟；R4选自氟、溴、氯或三氟甲基。作为优选，氟化反应的起始溶液体系中，靛红腙类化合物的摩尔浓度为0.04～0.2mol/L。对于在二氯乙烷作为反应溶剂得到3位单氟化产物的条件，控制底物的摩尔浓度，有助于进一步改善产物的选择性和收率。作为优选，采用式1-A为底物，式1-A在DCM中的起始摩尔浓度为0.1～0.2mol/L。氮上有保护基(式1-A)的底物，较高的底物摩尔浓度(0.16mol/L)可以进一步高选择性地得到3位单氟化产物。作为优选，采用式1-B为底物，式1-B在DCM中的起始摩尔浓度为0.04～0.1mol/L。对于氮上没有保护基的底物(如式1-B)，在较高的底物摩尔浓度下，反应选择性差，需要在较低的底物摩尔浓度(至少0.04mol/L)下，可出人意料地高选择性地得到3位单氟化产物。对于在乙腈中得到3位双氟化产物的条件，底物摩尔浓度的影响不大，均能在较高的底物摩尔浓度下，高选择性得到3位双氟化产物。作为优选，所述的氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)。研究发现，采用本领域常用氟化剂，例如1-甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(SelectfluorII)，N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)试剂，二乙胺基三氟化硫(DAST)试剂，以及三氟甲磺酸N-吡啶鎓(NFPTf)试剂，均不能制得所需的产物，只有1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)对于本专利技术反应适应，可出人意料地高选择性地获得所需的产物。作为优选，氟化剂相对于靛红腙类化合物过量。进一步优选，氟化剂相对于靛红腙类化合物的摩尔比为2～4∶1。当氟化试剂与靛红腙类化合物的摩尔比例为1∶1时，即可得到氟化产率，但反应收率较低，两者的最佳摩尔比例为2～4∶1。在此基础之上，如果再增加氟化试剂的量，产率反而下降，容易生成更多的副产物(靛红腙变成靛红)。作为优选，在二氯甲烷作溶剂得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，将具有式1结构式的靛红腙类化合物与氟化剂进行氟化反应，制得式2结构式的氟化靛红产物：

【技术特征摘要】
1.一种靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，将具有式1结构式的靛红腙类化合物与氟化剂进行氟化反应，制得式2结构式的氟化靛红产物：R1～R5独自为H、C1～C10的烷基、C2～C10的烯烃基、C2～C10的炔烃基、C6～C10的芳基、苄基、C5～C10饱和或者部分不饱和的环烷基、C5～C10的饱和或者部分不饱和的杂环烃基、C5～C10的杂环芳基、卤素或硝基；所述的烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、环烷基、杂环烃基、杂环芳基上选择性带有卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基中的至少一个取代基；所述的R6为H或F。其中，氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；氟化反应的反应溶剂为二氯甲烷，反应投加碱，选择性得到R6为H的氟化靛红产物；氟化反应的反应溶剂为乙腈，选择性得到R6为F的氟化靛红产物。2.如权利要求1所述的靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，氟化反应的起始溶液体系中，靛红腙类化合物的摩尔浓度为0.04～0.2mol/L。3.如权利要求1所述的靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，氟化剂相对于靛红腙类化合物的摩尔比为2～4∶1。4.如权利要求1所述的靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，碱金属的氢氧化物、有机碱三乙胺、醋酸盐、磷酸盐或碳酸盐；碱的投加量优选为靛红腙类化合物的5.5～6.5倍。5.如权利要求1所述的靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，氟化反应的温度为0～80℃。6.如权利要求5所述的靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，氟化反应时间为12～18h。7.如权利要求1～6任一项所述的靛红腙类化合物选择性氟化方法，其特征在于，所述的式1结构式的靛红腙类化合物，具有式1-A、式1-B或式1-C结构式：R1为C1～C6的烷烃基、烯丙基、炔丙基、苯基、苄基或氯乙基；R2为H、C1～C6的烷烃基、卤素或硝基；R3为H或卤素；R4为H、卤素或三氟甲基；优选地，R1选自甲基、异丙基、烯丙基、炔丙基、苯基，苄基或氯乙基；R2选自氢、甲基、氟、氯或溴；R3选自氟；R4选自氟、溴、氯或三氟甲基。8.如权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐真宇，杨琼，代国丽，李佳威，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43