一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。与现有技术相比，本发明专利技术使用氢氧化铁胶体与羧基麦芽糊精在加热搅拌及超声的条件下制备水溶性铁剂复合体原料药，省略了络合反应中由酸到碱的调节，工艺步骤减少，同时通过超声极大改良了氢氧化铁的溶解分散性，使其分散更加均匀，进而使得到的产品具有溶解性优良，稳定程度更高，分子量与颗粒分布更加均匀，提高了工艺稳定性与后期用药的安全性。

Preparation method of water-soluble iron complex composite drug substance

The invention provides a preparation method of water-soluble iron compound raw material medicine, which comprises: S1) oxidizing maltodextrin to carboxyl maltodextrin; S2) complexing carboxyl maltodextrin with iron hydroxide colloid under the condition of heating stirring and ultrasonic wave to obtain water-soluble iron compound raw material medicine. Compared with the prior art, the present invention uses ferric hydroxide colloid and carboxyl maltodextrin to prepare water-soluble ferric compound raw materials under the conditions of heating stirring and ultrasonic wave, omits the adjustment from acid to base in the complex reaction, reduces the process steps, and greatly improves the solubility and dispersion of ferric hydroxide through ultrasonic wave. Dispersion is more uniform, so that the product has good solubility, higher degree of stability, molecular weight and particle distribution is more uniform, improve the process stability and the safety of late medication.

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法
本专利技术属于药物制备
，尤其涉及一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法。
技术介绍
水溶性铁剂复合体原料药特别是三价铁，以瑞士Galenica集团旗下的维福医药研制的羧基麦芽糖铁为代表的一种新型的非右旋糖酐静脉注射铁剂。该第三代补铁剂其在安全性和有效性方面都达到了理想值。根据Evstatiev等的研究报道，在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好，已成为美国市场上增速最快的静脉补铁剂。目前，维福医药公司正在评估其在治疗慢性肾病、肿瘤(癌症贫血患者)、心脏病(慢性心力衰竭)、女性健康等不同领域的治疗作用。现有羧基麦芽糖铁的合成主要有两种方法：一种是以麦芽糊精和三价铁盐为原料，首先以适宜的氧化剂(如次氯酸钠、TEMPO/NaClO/NaBr等)将麦芽糊精(DE值为5～20)氧化，再将氧化得到的麦芽糊精与三价铁的水溶液(氯化铁、硫酸铁等)混合，然后调节溶液的pH值至碱性，同时升高反应体系温度以促进络合，随后以HCl调节反应液pH至中性并加热至沸腾一定时间，反应结束后加入乙醇沉降分离，于50℃下真空干燥，即可得到羧基麦芽糖铁产品；另一种方法需要制备分离氢氧化铁固体，通过向FeCl3溶液中逐渐加入Na2CO3，经过滤分离得到氢氧化铁沉淀，再将氧化得到的麦芽糊精溶液与新制氢氧化铁充分混合，以NaOH调节溶液pH值至11，并在50℃下加热30min，随后以HCl调节溶液pH值至6，保温30min，再升温至96℃加热30min，得到羧基麦芽糖铁溶液，经冷却分离得到羧基麦芽糖铁。如专利号为WO2004/037865、WO2008/087135、WO2008/145586与WO2016/151367的专利均采取铁盐与羧基麦芽糊精混合后在酸性基础上逐步调碱络合产品。但此方法反应时间较长，且在制备过程中使用较多量的酸与碱进行多次调节，用量大，工艺路径长。第二种方法虽然无需多次调酸碱的过程，但得到的产品稳定性较差。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，该制备方法简单且得到的产品稳定性较高。本专利技术提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。优选的，氢氧化铁胶体按照以下步骤制备：A1)将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合，低温条件下反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述碱金属盐溶液为碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐；A2)将氢氧化铁胶体颗粒与水混合后，在加热搅拌与超声的条件下进行分散，得到氢氧化铁胶体。优选的，所述可溶性铁盐溶液中铁离子的浓度为20～30wt％；所述碱金属盐溶液中碱金属盐的浓度为10～20wt％；所述可溶性铁盐溶液中铁离子与碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1：(1～2)。优选的，所述步骤A1)具体为：将碱金属盐溶液滴加至可溶性铁盐溶液中，反应过程冰浴控制，保持体系的温度不超过4℃，碱金属盐溶液滴加完毕后，搅拌反应10～30min，过滤后氢氧化铁胶体颗粒。优选的，所述氢氧化铁颗粒与水混合后得到的混合液中铁离子的浓度为20～30wt％。优选的，所述步骤A2)中加热搅拌的温度为40℃～80℃；加热搅拌的速率为800～1200rpm；超声的频率为40～80KHz。优选的，所述步骤S2)中加热搅拌的温度为50℃～100℃；加热搅拌的转速为800～1200rpm；超声的频率为40～80KHz；加热搅拌时体系的pH值为5～11。优选的，所述步骤S2)加热搅拌的温度从50℃～70℃升温至80℃～100℃，且在加热搅拌时至少恒温1h以上。优选的，所述步骤S2)加热搅拌时先将体系的pH值调节至10～12进行络合反应，待加热搅拌的温度升温至最高温度前调节体系的pH值至5～7。优选的，调节体系的pH值至5～7后至少反应30min。本专利技术提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。与现有技术相比，本专利技术使用氢氧化铁胶体与羧基麦芽糊精在加热搅拌及超声的条件下制备水溶性铁剂复合体原料药，省略了络合反应中由酸到碱的调节，工艺步骤减少，同时通过超声极大改良了氢氧化铁的溶解分散性，使其分散更加均匀，进而使得到的产品具有溶解性优良，稳定程度更高，分子量与颗粒分布更加均匀，提高了工艺稳定性与后期用药的安全性。附图说明图1为本专利技术实施例1中得到的水溶性铁剂复合体原料药的XRD谱图；图2为本专利技术比较例1中得到的羧基麦芽糖铁的XRD谱图；图3为本专利技术比较例2中得到的羧基麦芽糖铁的XRD谱图；图4为本专利技术比较例3中得到的羧基麦芽糖铁的XRD谱图；图5为本专利技术实施例1、比较例1及比较例2得到的样品溶解时间与溶解粒径趋势图；图6为本专利技术实施例1、比较例1及比较例2得到的样品的粒径分布谱图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。其中，本专利技术对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；所述麦芽糊精为本领域技术人员熟知的麦芽糊精即可，并无特殊的限制，本专利技术中所述麦芽糊精的DE优选为5～22，更优选为10～22；所述氧化的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，在本专利技术中优选采用四甲基哌啶氧化物/溴化钠/次氯酸钠体系或次氯酸钠；通过氧化体系将麦芽糊精末端，使还原糖含量降至2％以下；在本专利技术中，优选先将麦芽糊精溶解至浓度为20～30wt％的溶液，然后在进行氧化；所述氧化的温度优选为0～10℃；当氧化体系为四甲基哌啶氧化物/溴化钠/次氯酸钠体系时，优选先将麦芽糊精溶液、四甲基哌啶氧化物与溴化钠混合，然后再滴加次氯酸钠；滴加完毕后，将体系的pH值调节至碱性，优选调节至9～11，更优选为9.5～10.5，再优选为10进行反应；所述反应的时间优选为30～80min，更优选为40～60min，再优选为50min；反应结束后，优选用乙醇淬灭反应，得到羧基麦芽糊精；在本专利技术中，所述羧基麦芽糊精优选还经过1～4次有机溶剂沉淀提纯；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本专利技术中优选为甲醇、乙醇与丙酮中的一种或多种。将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应；所述氢氧化铁胶体优选为新制备的氢氧化铁胶体；所述氢氧化铁胶体优选按照以下方法制备：A1)将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合，低温条件下反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述碱金属盐溶液为碱金属碳酸盐和/或碱金本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，其特征在于，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。

【技术特征摘要】
1.一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，其特征在于，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氢氧化铁胶体按照以下步骤制备：A1)将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合，低温条件下反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述碱金属盐溶液为碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐；A2)将氢氧化铁胶体颗粒与水混合后，在加热搅拌与超声的条件下进行分散，得到氢氧化铁胶体。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性铁盐溶液中铁离子的浓度为20～30wt％；所述碱金属盐溶液中碱金属盐的浓度为10～20wt％；所述可溶性铁盐溶液中铁离子与碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1：(1～2)。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A1)具体为：将碱金属盐溶液滴加至可溶性铁盐溶液中，反应过程冰浴控制，保持体系的温度不超过4℃，碱金属盐溶液滴加完毕后，搅拌反应10～30...

【专利技术属性】
技术研发人员：张在忠，郭林，陈少鹏，陈吉红，张中志，
申请(专利权)人：东营天东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37