一种西奈芬净类似物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式(I)所示西奈芬净类似物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗黄病毒药物组合物。更具体地讲，本发明专利技术涉及一类西奈芬净类似物，其中Ar代表取代苯基,吡啶基,萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任选地，这些基团的任何位置的氢原子可以被R基团取代；所述R基团选自：具有1‑4个碳原子的烷基、具有1‑3个碳原子的烷氧基、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑NO2或‑CN。W基团代表叔丁基，甲基、乙基、异丙基、叔丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑三氟甲基苯基、4‑三氟甲氧基苯基、4‑氰基苯基、4‑硝基苯基、4‑甲氧基苯基、3‑氟苯基、3‑氯苯基、3‑溴苯基、3‑三氟甲基苯基、3‑三氟甲氧基苯基、3‑氰基苯基，吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基。

Sinai Fen Jing analogues and preparation method thereof

The invention relates to a sinafine analogue shown in Formula (I), a preparation method and medicinal use thereof, and an antiflavivirus pharmaceutical composition with the active ingredient thereof. More specifically, the present invention relates to a class of sinafenil analogues in which Ar represents substituted phenyl, pyridyl, naphthyl, quinoline, pyrazinyl, pyrimidine, pyrazole, imidazole, furan, or thiophene groups, and optionally, hydrogen atoms at any position of these groups can be replaced by R groups; the R groups are selected from: Alkyls with 1 4 carbon atoms, alkoxy groups with 1 3 carbon atoms, halogens, CF3, OCF3, NO2, or CN. W group represents tertiary butyl, methyl, ethyl, isopropyl, tertiary butyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexanone, 4_fluorophenyl, 4_chlorophenyl, 4_bromophenyl, 4_trifluoromethyl phenyl, 4_cyanophenyl, 4_nitrophenyl, 4_methoxyphenyl, 3_fluorophenyl, 3_chlorophenyl. Phenyl, 3_bromophenyl, 3_trifluoromethyl phenyl, 3_trifluoromethoxyphenyl, 3_cyanophenyl, pyridyl, naphthalene, quinoline, pyrazinyl, pyrimidine, pyrazole, imidazole, furan or thiophene.

【技术实现步骤摘要】
一种西奈芬净类似物及其制备方法
本专利技术属于医药化学领域，涉及具有抗黄病毒活性的核苷类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗黄病毒药物组合物。
技术介绍
黄病毒为一类主要依靠蚊、蜱等媒介传播的虫媒病毒。其中常见的有寨卡病毒、登革热病毒1-4(DENV1-4)、黄热病毒(YFV)、西罗尼病毒(WNV)以及蜱传脑炎病毒(TBEV)、日本脑炎病毒(JEV)等70多种。这些病毒严重威胁人类健康，可引起多种疾病包括发烧，肝炎，出血热，严重时甚至致命。其中寨卡病毒最初于1947年被发现并命名，2013年以来寨卡病毒在中南美洲地区导致多次大规模流行；2015年巴西爆发大规模寨卡疫情；2016年2月1日，世界卫生组织宣布寨卡病毒的爆发和传播已经构成全球突发公共卫生事件。然而临床上目前尚没有用于克服黄病毒的药物，因此探索开发有效的治疗黄病毒感染的药物意义重大，迫在眉睫。西奈芬净(Sinefungine，SIN)是由礼来公司于1973年从链丝菌NRL3739的发酵液中分离得到的的天然产物，结构上与体内甲基化供体SAM相似，可视为甲基化供体SAM的甲硫基部分被氨甲基所取代的SAM衍生物。相关药理学研究表明，SIN可广泛作用于原核生物和真核生物的甲基转移酶，是SAM竞争性抑制剂，具有抗真菌，抗病毒以及抗肿瘤等多种生物活性。近年来Hongming和Ghosh等研究报道，SIN同样可作用于黄病毒甲基转移酶，对WNV,YFV,以及DENV-2均有效。甲基化活性测试显示，SIN对WNV和DENV-22’-O和N-7甲基化的IC50为0.7-14μm；抗病毒活性显示，SIN对WNV，DENV-2以及YFV的EC50为27-250μm，见表1。表1.SIN结构及其抗黄病毒活性本专利技术人，设计合成了一系列式I所示西奈芬净类似物，并评价了其抗寨卡病毒活性。最终发现，本专利技术的部分化合物具有优秀的抗寨卡病毒活性，与天然产物西奈芬净相比，具有优越的抗寨卡病毒活性。该类化合物对登革热病毒、西罗尼病毒的活性正在进一步评价中。
技术实现思路
1.本专利技术目的是提供一类通式(I)所示化合物，其中：Ar代表取代苯基(不含苯基)、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任选地，这些基团的任何位置的氢原子可以被R基团取代；所述R基团选自：具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN。其中W代表甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环己基，环戊及，环丁基，苯基，吡啶基；上述W基团为苯基时，其任意位置的氢原子可以被氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN取代。本专利技术具体的化合物为：1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲2.本专利技术进一步提供本方所述式(I)化合物的制备方法，合成路线如下所示：Reagentsandconditions:a)amines,Et3N,EtOH,reflux；b)DIAD,phthalimide,Ph3P,THF,rt；c)85％NH2NH2.H2O,EtOH,reflux；d)NaCNBH3,acetone,AcOH,MeOH,rt；e)Methylacrylate,MeOH,microwave,80℃；f)LiAlH4,THF,0℃；g)isocyanate,DCM；h)TFA,DCM以市购可获得的化合物2为起始原料，与胺发生亲核取代反应制得化合物3；随后经光延反应和肼解反应制得化合物5；化合物5与丙酮发生还原氨化反应的化合物6；化合物6与丙烯酸甲酯在微波条件下反应制得化合物7；化合物7经四氢锂铝还原制得羟基化合物8；化合物8经光延反应和肼解反应得化合物9；化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物，

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物，其中：Ar代表取代苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任选地，这些基团的任何位置的氢原子可以被R基团取代；所述R基团选自：具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN。其中W代表甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环己基，环戊及，环丁基，苯基，吡啶基；上述W基团为苯基时，其任意位置的氢原子可以被氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN取代。2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，其中：Ar代表R取代的苯基，所述R基团选自：4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基；或Ar代表：吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基。3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，其中：W代表脂肪性取代基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基；或W代表芳香性取代基，如4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基，吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基。4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，选自以下化合物：1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明亮，吕凯，曹瑞源，汪阿鹏，闫赟政，陶泽宇，李微，耿云鹤，杨晶晶，赵磊，李月香，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11