一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是通过对含笑内酯进行化学修饰制得；实验表明：本发明专利技术所述的含笑内酯衍生物对炎症性肠病具有显著的治疗作用，可开发为抗炎药物，尤其可开发为治疗非特异性的肠道炎症性疾病的抗炎药物，具有药用价值，所述含笑内酯衍生物是具有式I结构的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

【技术实现步骤摘要】
一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途，属于医药

技术介绍
炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一种慢性非特异性的肠道炎症性疾病，有溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)两种临床亚型。IBD容易发生于青壮年人群，在欧洲IBD患病人数约260万～370万，北美地区有IBD患者超过100万。近年来，我国IBD发病率呈上升趋势。当病情迁延时，患者可出现肠道穿孔、梗阻、腹腔脓肿，甚至是中毒性巨结肠等并发症，严重影响患者的生活质量，对患者造成极大的痛苦。目前，治疗IBD临床用药主要包括抗炎类药物(氨基水杨酸、糖皮质激素)和免疫抑制剂(硫唑嘌呤)等。对于激素、免疫抑制剂治疗无效或激素依赖、不能耐受上述药物治疗的患者，则使用生物制剂如TNF-α单抗来治疗，但该方法的长期应用效果并不理想。而对于药物治疗无法控制的IBD患者，只能采用外科手术来治疗，术后造瘘以及并发症等，则会严重降低患者的生活质量。因此，开发治疗新型炎症性肠病的药物已迫在眉睫。天然产物对于新药的发现与设计、合成具有非常重要的意义，也是生物活性物质和创新药物的重要来源。根据文献报道：自从1940年以来，在全球上市销售的抗癌化疗药物中，42％是直接源自天然产物，如：紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然产物的衍生物或其类似物。天然产物作为药物来源开发的优越性在于：生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。因此，从中药中筛选出高效低毒的新型抗炎药物，进而减轻患者痛苦和改善生活质量具有非常重要的意义。含笑内酯是来源于台湾含笑的一种倍半萜类天然产物。台湾含笑(Micheliacompressa(Maxim.)Sarg.)，又名乌心石(台湾)，台湾白兰花、黄心树。含笑内酯的化学结构式为：目前未见到含笑内酯及其衍生物具有治疗炎症性肠病的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途，以拓宽含笑内酯衍生物的应用范围，例如治疗炎症性肠病。为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：本专利技术所述的含笑内酯衍生物为具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：，其中：R1选自ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、芳基、卤素取代的烷基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R2选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种。作为优选方案，所述的含笑内酯衍生物为具有式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：，其中：R3选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种(R3优选CORc)，所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、芳基、卤素取代的烷基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R4选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种。作为进一步优选方案，R4选自二甲胺基(N(CH3)2)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-三唑基5-氟尿嘧啶基、6-巯基嘌呤基、6-硝基吲唑基等中的任意一种。作为进一步优选方案，所述Rc选自C1～C10烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基等)、苯基、C1～C6卤代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、卤代苯基、硝基取代的苯基(例如：4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-硝基-苯基等)中的任意一种。本专利技术所述的含笑内酯衍生物的制备，是以含笑内酯为原料，通过对含笑内酯进行化学修饰得到。具体的说，式Ⅲ所示含笑内酯衍生物的制备，包括以下步骤：即：以含笑内酯为原料，在碱性条件下，使含笑内酯与含R4取代基的胺发生选择性分子间迈克加成反应，制得式Ⅲ所示化合物。作为优选方案，反应所用碱(提供碱性条件)选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钾、叔丁醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。作为优选方案，以四氢呋喃、乙腈、苯、二氯甲烷或氯仿为反应溶剂。作为优选方案，反应温度为25～30℃，反应时间为15～20h，反应结束后过滤，滤液依次经减压浓缩、柱层析，得到式Ⅲ所示化合物。作为优选方案，含笑内酯与含R4取代基的胺的摩尔比为1∶1.1～1∶2。具体的说，式Ⅱ和式Ⅳ所示含笑内酯衍生物的制备，包括以下步骤：即：①以含笑内酯为原料，使含笑内酯在缩合剂、催化剂或碱的作用下与含R3取代基的羧酸或卤代烷发生缩合反应，得到中间体(式Ⅱ)；②使中间体(式Ⅱ)在碱性条件下，与含R4取代基的胺发生选择性分子间迈克加成反应，制得式Ⅳ所示化合物。作为优选方案，步骤①中以四氢呋喃、乙腈、苯、二氯甲烷或氯仿为反应溶剂；所述缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等，所述碱为三乙胺、吡啶、氢化钠、正丁基锂或二异丙基氨基锂等。反应温度为25～35℃，反应时间为10～15h，反应结束后依次经萃取、洗涤、减压浓缩、柱层析，得到式Ⅱ所示化合物。含笑内酯与含R3取代基的羧酸或卤代烷的摩尔比为1∶1.1～1∶2。作为优选方案，步骤②中反应所用碱(提供碱性条件)选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钾、叔丁醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应温度为25～30℃，反应时间为12～20h，反应结束后过滤，滤液依次经减压浓缩、柱层析，得到式Ⅳ所示化合物。中间体(式)Ⅱ与含R4取代的胺的摩尔比为1∶1.1～1∶2。作为优选方案，步骤②中反应以四氢呋喃、乙腈或甲苯为反应溶剂。实验表明：本专利技术所述的含笑内酯衍生物可作为活性成分用于制备抗炎药物，尤其可用于制备治疗炎症性肠病的抗炎药物。作为优选方案，所述的含笑内酯衍生物选自如下化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：本专利技术中的含笑内酯衍生物可作为活性成分用于制备抗炎药物。所述抗炎药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。本专利技术所述抗炎药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效活性成分的次要成分和/或药学上可接受的载体，例如：可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及各种制剂所必要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含笑内酯衍生物，其特征在于：该含笑内酯衍生物为具有式I结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

【技术特征摘要】
1.一种含笑内酯衍生物，其特征在于：该含笑内酯衍生物为具有式I结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：，其中：R1选自ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、芳基、卤素取代的烷基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R2选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的含笑内酯衍生物，其特征在于：所述含笑内酯衍生物为具有式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：，其中：R3选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种，所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、芳基、卤素取代的烷基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R4选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种。3.根据权利要求2所述的含笑内酯衍生物，其特征在于：所述Rc选自C1～C10烷基、苯基、C1～C6卤代烷基、卤代苯基、硝基取代的苯基中的任意一种；R4选自二甲胺基、吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷基、哌啶基、4-三氟甲基-哌啶基、5-硝基-吲唑基、咪唑基、4-硝基-咪唑基、1,2,4-三唑基、5-氟尿嘧啶基、6-巯基嘌呤基、6-硝基吲唑基中的任意一种。4.根据权利要求1所述的含笑内酯衍生物，其特征在于：所述含笑内酯衍生物选自如下化合物或该化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦向阳，李志全，李涛，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61