凝血系统解析装置、凝血系统解析系统、凝血系统解析方法和确定用于凝血系统解析装置的参数的方法制造方法及图纸

公开了一种凝血系统解析装置、凝血系统解析系统和凝血系统解析方法，它们均使得能够使用全血样品来简单且容易地测量凝血酶潜能。该凝血系统解析装置包括凝血酶潜能解析单元，该凝血酶潜能解析单元配置为基于在对血液进行的抗凝作用的解除之后的预定时间段内在特定频率和预定时间间隔下测量的血液的电特性来解析凝血酶潜能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】凝血系统解析装置、凝血系统解析系统、凝血系统解析方法和确定用于凝血系统解析装置的参数的方法
本公开涉及凝血系统解析装置、凝血系统解析系统、凝血系统解析方法以及用于凝血系统解析装置的参数的确定方法。
技术介绍
生物体中的血栓形成(凝血)和血栓溶解(纤维蛋白溶解)通过复杂的级联反应进行，并且包括凝血因子、纤维蛋白原和纤维蛋白在内的许多分子成分以及诸如血管内皮细胞和血小板等细胞成分这两者参与了所述反应。在涉及凝血和纤维蛋白溶解的疾病或损伤的治疗或预防中，进行各种测试来评估患者的凝血能力和纤维蛋白溶解能力。这些凝血和纤维蛋白溶解测试可以大致分为定量测试和功能测试。定量测试测量参与凝血和纤维蛋白溶解反应系统的特定分子的数量，例如各种凝血因子、纤维蛋白原和D-二聚体。另一方面，功能测试评估整个或部分反应系统的活性程度。凝血反应系统分为由组织因子和活化凝血因子VII之间的复合物形成触发的机制(外源性系统)和由因子XII通过与异物接触等的激活而触发的机制(内源性系统)。这些机制在因子X的激活阶段合并在一起。需要注意的是，遵循血栓形成和止血领域的惯例，在下文中将通过在作为其因子编号的罗马数字之前放置“F”来表示每个凝血因子，并且如果它已被激活，则在下文中将在末端添加“a”。例如，因子XII和活化的因子VII将分别表示为“FXII”和“FVIIa”。形成的FXa激活凝血酶原(FII)以将其转化为凝血酶(FIIa)，并且在凝血酶的作用下，纤维蛋白原被转化为纤维蛋白。形成的纤维蛋白分子一起聚合成难溶的高分子链，随后是在FXIIIa和血小板的作用下形成称为“稳定化的纤维蛋白”的三维网状结构。以红细胞主要缠结在所述网状结构中的结构是血栓。一旦形成血栓，纤维蛋白溶解反应系统开始起作用，从而防止凝血过度进行。已完成其止血作用的血栓将在适当的时候溶解。作为外源性凝血能力和内源性凝血能力的功能测试，凝血酶原时间(PT)和活化的部分凝血活酶时间(APTT)分别被广泛使用。在这些测试中，加入了大量过量诱导外源性和内源性凝血反应的物质(例如分别为组织因子和鞣花酸)，以便在短时间内获得测试结果。凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间的正常值分别为约10秒和30至40秒。因此，这些测试适用于评估凝血能力的显著降低(换句话说，出血倾向)，但相反，不适合评估凝血能力的显著进程(换句话说，凝血倾向或凝血能力的细微变化)。其它功能测试包括血栓弹力描记术和血栓弹力测定法，它们已分别作为“5000”(HaemoneticsCorporation)和“delta”(TIMInnovations)投入实际使用。使用TEG5000时，将全血样品装入作为测量容器的杯中，并且随后添加与测试目的对应的诱导物质，将通过金属丝悬挂在容器上部的棒状销浸入并且向容器施加稳定的往复角运动(通常在10秒内在4.45°范围内往复的运动)。随着凝血反应的进行，样品的粘弹性增加，使得杯和销之间的相对运动减小并且销的旋转位移相应地增加。通过使用分析仪中包括的光学系统记录该旋转位移随时间的变化，获得称为血栓弹力图的波形。ROTEMdelta也基本上基于与TEG5000相同的原理，尽管存在的差别在于将往复角运动施加到销而不是杯上。上述凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间是凝血的终点检测方法，而血栓弹力描记术和血栓弹力测定法具有的优点是，可以用单个分析仪监测从凝血开始到血栓形成以及随后的纤维蛋白溶解的一系列过程。血栓弹力描记术和血栓弹力测定法着重于纤维蛋白的生成作为凝血级联反应的最后阶段，并且通过样品的粘弹性来监测从纤维蛋白网络的形成(凝结)到血栓溶解(纤维蛋白溶解)的过程。因此，血栓弹力描记术和血栓弹力测定法可以被认为能综合评估直至纤维蛋白生成的整个反应系统的活性。另一方面，还有凝血酶生成测试(TGT)，其着重于凝血酶的生成，这是纤维蛋白生成前的一个阶段，并且旨在全面评估直至进行凝血酶的生成的整个反应体系的作用。在凝血酶生成测试中，以远小于凝血酶原时间所需量的量(例如5pM左右)向样品中加入的组织因子，从而以相对温和的方式诱导外源性凝血反应，并且随时间测量待生成的凝血酶的量。凝血酶是丝氨酸蛋白酶(具有丝氨酸残基的蛋白水解酶)，识别特定的氨基酸序列并切割肽键。利用该特性，可以用其中在由三至四个氨基酸形成的肽上结合有染料或荧光物质的合成底物来检测凝血酶。已知的是，例如当凝血酶作用于称为“Z-Gly-Gly-Arg-AMC”的合成底物时，Arg和AMC之间的肽键被特异性切割并且释放的AMC发出荧光。此处，Z表示苄氧基羰基基团，Arg表示精氨酸，Gly表示甘氨酸，且AMC表示7-氨基-4-甲基香豆素。通过增加对荧光信号校正的改进(PTL2)，基于合成底物方法的TGT(PTL1)已作为校准的自动血栓图(CAT)系统(ThrombinoscopeBv)投入实际使用。校准的自动血栓图是凝血酶生成测试的一个实施方式。在上述两篇专利文献中，作为测试对象不仅包括血浆，而且包括全血。然而，鉴于光学检测与合成底物的降解有关的颜色显现的原理，很容易推测TGT分析仪和CAT系统将限于血浆样品。尽管针对全血样品特有的问题(即低红细胞沉降率(ESR)和低可见光透射率(PLT3))已经提出了解决方法，但作为在临床实践中可常规使用的全血TGT分析仪，迄今还没有被投入实际应用。上述市售的校准的自动血栓图系统也需要贫血小板血浆(PPP)或富血小板血浆(PRP)作为样品。因此，目前为了进行凝血酶生成测试，必须通过对从患者采集的血液进行离心来提取单独的血浆成分。这种预处理通常需要长达几十分钟或更长的时间。当试图在需要快速的情况下使用凝血酶生成测试作为测试时，这导致显著的障碍。这种情况的例子包括如下场景，在可能伴有大量出血的手术(诸如使用心肺机进行冠状动脉搭桥术)的围手术期中，确定意外持续出血的原因以试图对输血做出适当的决定。从血栓形成和止血领域的基础研究成果可以明显看出，不仅在血浆中由凝血因子引起的各种分子成分，而且细胞成分诸如血小板和红细胞等在凝血和纤维蛋白溶解级联反应中也起重要作用。描绘的这种凝血和纤维蛋白溶解反应也可以被称为“基于细胞的模型”。因此，细胞成分已被消除的血浆样品的凝血酶潜能不能完全地被认为是反映了患者的综合凝血病理生理学。现有技术文献专利文献专利文献1美国专利第5,192,689号说明书专利文献2美国专利第8,551,722号说明书专利文献3美国专利第8,916,356号说明书
技术实现思路
专利技术将解决的问题从前面的阐述可知，如果能够简单且容易地应用于未经过预处理的全血样品，作为在围手术期或紧急医疗实践中需要迅速并准确掌握综合凝血病理生理学的情况下的测试，凝血酶潜能的测量被认为是非常有用的。另外，在上述的血栓弹力描记术和血栓弹力测定法中，测量容器中的血液性质的变化被测量为粘弹性的变化。但是，如果与校准的自动血栓图方法(其直接检测由诱导物质产生的凝血酶分子本身)可得到的信息相似的信息可以从这种物理性质的变化中获得，则其完全不确定。鉴于上述情况，本申请的专利技术人设想并且经过广泛研究，对于使用光的测量方法的应用受到限制的全血样品，作为物理性质的变化，测量与凝血和纤维蛋白溶解有关的血液性质的变化将是有效的，从而完成了本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种凝血系统解析装置，包括凝血酶潜能解析单元，配置为基于在对血液进行的抗凝作用的解除之后在预定时间段内在特定频率和预定时间间隔下测量的所述血液的电特性来解析凝血酶潜能。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.29 JP 2016-0154441.一种凝血系统解析装置，包括凝血酶潜能解析单元，配置为基于在对血液进行的抗凝作用的解除之后在预定时间段内在特定频率和预定时间间隔下测量的所述血液的电特性来解析凝血酶潜能。2.根据权利要求1所述的凝血系统解析装置，其中所述凝血酶潜能解析单元配置为分析在所述预定时间段内在所述特定频率下测量的所述血液的电特性与所述凝血酶潜能之间的对应关系，并且基于所述对应关系由目标血液的电特性解析所述目标血液的凝血酶潜能。3.根据权利要求1所述的凝血系统解析装置，其中所述凝血酶潜能解析单元配置为基于通过将在所述预定时间段内在所述特定频率下的电特性的波形的最大斜率(Gmax)除以在所述预定时间段内在所述特定频率下的电特性的波形的最大振幅(Amax)获得的值Gmax/Amax来解析所述凝血酶潜能。4.根据权利要求1所述的凝血系统解析装置，其中所述血液含有添加到其中的具有0.5pM以上且1pM以下浓度的组织因子。5.根据权利要求1所述的凝血系统解析装置，其中所述特定频率为1kHz以上且50MHz以下。6.一种凝血系统解析系统，包括：一对电极，施加单元，在所述一对电极上以预定时间间隔施加...

【专利技术属性】
技术研发人员：林义人，马尔科雷勒·布兰，大森真二，
申请(专利权)人：索尼公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP