抗CD38抗体的皮下制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗CD38抗体的皮下制剂及其用途。

Subcutaneous preparations for anti CD38 antibodies and their uses

The invention relates to a subcutaneous preparation for anti CD38 antibody and its use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD38抗体的皮下制剂及其用途序列表本专利申请包含经由EFS-Web提交的序列表，其全部内容全文以引用方式并入本文。2016年10月28日创建的ASCII文本文件命名为JBI5070USNP_ST25.txt，大小为26千字节。
本专利技术涉及抗CD38抗体的皮下制剂及其用途。
技术介绍
CD38是多功能蛋白，其功能表现为受体介导的粘附和信号传导，以及经由其胞外酶活性介导钙动员，催化环状ADP核糖(cADPR)和ADPR的形成。CD38介导细胞因子的分泌以及淋巴细胞的活化和增殖(Funaro等人，JImmunol145:2390-6,1990；Terhorst等人，Cell771-80,1981；Guse等人，Nature398:70-3,1999)。CD38还经由其NAD糖水解酶活性来调节细胞外NAD+水平，这牵涉到调整调节性T细胞区室(Adriouch等人，14:1284-92,2012；Chiarugi等人，NatureReviews12:741-52,2012)。除了经由Ca2+进行的信号传导之外，CD38信号传导还经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其它类型受体复合物(例如MHC分子)的交互应答而发生，从而CD38不仅参与若干细胞应答，而且参与IgG1的转换和分泌。CD38表达于各种恶性细胞上。用于治疗多发性骨髓瘤和其它血红素恶性肿瘤的抗CD38抗体正在开发当中。所述抗体可经由静脉内(IV)途径注射或输注。可经由静脉内途径施用的抗体的量受限于抗体的物理化学性质，尤其是其在合适液体制剂中的溶解度和稳定性以及输注流体体积。因此，需要附加的抗CD38抗体制剂和药物组合物。
技术实现思路
本专利技术提供一种包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物。本专利技术还提供一种包含抗CD38抗体和具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的透明质酸酶的药物组合物。本专利技术还提供治疗受试者的癌症的方法，包括向有需要的受试者皮下施用包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物达足以治疗癌症的时间。本专利技术还提供了一种治疗CD38阳性恶性血液肿瘤的方法，包括向有需要的受试者皮下施用本专利技术的药物组合物达足以治疗CD38阳性恶性血液肿瘤的时间。本专利技术还提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包括向有需要的受试者皮下施用本专利技术的药物组合物达足以治疗多发性骨髓瘤的时间。本专利技术还提供一种单位剂型，其包含：量为约1200mg至约5000mg的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；量为约30000U至约45000U的透明质酸酶；浓度为约5mM至约15mM的组氨酸；浓度为约100mM至约300mM的山梨糖醇；浓度为约0.01％w/v至约0.04％w/v的PS-20；以及浓度为约1mg/mL至约2mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.5。本专利技术还提供一种根据权利要求74所述的单位剂型，其包含：量为约1800mg的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；量为约30000U的透明质酸酶；浓度为约10mM的组氨酸；浓度为约300mM的山梨糖醇；浓度为约0.04％w/v的PS-20；以及浓度为约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.5。本专利技术还提供一种包含本专利技术的单位剂型的容器。本专利技术还提供一种包含本专利技术的药物组合物的容器。具体实施方式“CD38”是指人CD38蛋白(同义词：ADP-核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环状ADP-核糖水解酶1)。人CD38具有GenBank登录号NP_001766和SEQIDNO:1所示的氨基酸序列。众所周知，CD38是单通II型膜蛋白，其具有代表胞质结构域的第1-21位氨基酸残基、代表跨膜结构域的第22-42位氨基酸残基，以及代表CD38的胞外结构域的第43-300位残基。SEQIDNO:1MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI“抗体”广义上是指并包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体(包括鼠科动物单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体)，抗原结合片段，双特异性或多特异性抗体，二聚、四聚或多聚抗体，单链抗体、结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其它经修饰构型。“全长抗体”由经二硫键互连的两条重(H)链和两条轻(L)链以及它们的多聚体(例如IgM)构成。每条重链均由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH和VL区可进一步细分为超变区，称为互补决定区(CDR)，间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，其从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。“互补决定区(CDR)”为抗体中的“抗原结合位点”。使用不同术语来定义CDR：(i)三个在VH中(HCDR1、HCDR2、HCDR3)且三个在VL中(LCDR1、LCDR2、LCDR3)的互补决定区(CDR)是基于序列变异性(Wu和Kabat,JExpMed132:211-50,1970；Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.,1991)。(ii)三个在VH中(H1、H2、H3)且三个在VL中(L1、L2、L3)的“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的在结构上高变的区域，如Chothia和Lesk所定义(Chothia和Lesk，MolBiol196:901-17,1987)。国际免疫遗传学(IMGT)数据库(http://www_imgt_org)提供了抗原结合位点的标准化编号和定义。CDR、HV和IMGT描述之间的对应关系在Lefranc等人，DevComparatImmunol27:55-77,2003中有所描述。除非另有明确地说明，本文所用的术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia或IMGT)定义的CDR。免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定结构域的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含抗CD38抗体和透明质酸酶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.03 US 62/2500161.一种药物组合物，所述药物组合物包含抗CD38抗体和透明质酸酶。2.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物为固定组合或非固定组合。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，包含约1mg/mL至约180mg/mL的所述抗CD38抗体。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，包含：a)约10mg/mL至约180mg/mL的所述抗CD38抗体；b)约20mg/mL至约160mg/mL的所述抗CD38抗体；c)约20mg/mL至约140mg/mL的所述抗CD38抗体；d)约20mg/mL至约120mg/mL的所述抗CD38抗体；e)约40mg/mL至约120mg/mL的所述抗CD38抗体；f)约60mg/mL至约120mg/mL的所述抗CD38抗体；g)约80mg/mL至约120mg/mL的所述抗CD38抗体；或h)约100mg/mL至约120mg/mL的所述抗CD38抗体。6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，包含：a)约20mg/mL的所述抗CD38抗体；b)约100mg/mL的所述抗CD38抗体；或c)约120mg/mL的所述抗CD38抗体。7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，包含约50U/ml至约5000U/ml的所述透明质酸酶。8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，包含：a)约50U/ml至约5000U/ml的所述透明质酸酶；b)约500U/ml至约5000U/ml的所述透明质酸酶；c)约1000U/ml至约5000U/ml的所述透明质酸酶；d)约2000U/ml至约5000U/ml的所述透明质酸酶；e)约50U/ml至约2000U/ml的所述透明质酸酶；f)约500U/ml至约2000U/ml的所述透明质酸酶；或g)约1000U/ml至约2000U/ml的所述透明质酸酶。9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，包含：a)约50U/ml的所述透明质酸酶；b)约500U/ml的所述透明质酸酶；c)约2000U/ml的所述透明质酸酶；或d)约5000U/ml的所述透明质酸酶。10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，包含约1200mg至约5000mg的所述抗CD38抗体。11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，包含约750U至约75000U的所述透明质酸酶。12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，包含约30000U至约45000U的所述透明质酸酶。13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，包含：a)约2400mg的所述抗CD38抗体和约30000U的所述透明质酸酶；b)约2400mg的所述抗CD38抗体和约45000U的所述透明质酸酶；c)约2200mg的所述抗CD38抗体和约30000U的所述透明质酸酶；d)约2200mg的所述抗CD38抗体和约45000U的所述透明质酸酶；e)约2000mg的所述抗CD38抗体和约30000U的所述透明质酸酶；f)约2000mg的所述抗CD38抗体和约45000U的所述透明质酸酶；g)约1800mg的所述抗CD38抗体和约30000U的所述透明质酸酶；h)约1800mg的所述抗CD38抗体和约45000U的所述透明质酸酶；i)约1600mg的所述抗CD38抗体和约30000U的所述透明质酸酶；j)约1600mg的所述抗CD38抗体和约45000U的所述透明质酸酶；k)约1200mg的所述抗CD38抗体和约30000U的所述透明质酸酶；或l)约1200mg的所述抗CD38抗体和约45000U的所述透明质酸酶。14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD38抗体包含：a)SEQIDNO分别为6、7、8、9、10和11的重链可变区1（HCDR1）、HCDR2、HCDR3、轻链可变区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3序列；b)SEQIDNO:4的重链可变区（VH）和SEQIDNO:5的轻链可变区（VL）；和/或c)SEQIDNO：12的重链和SEQIDNO：13的轻链。15.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述抗CD38抗体包含以下的VH和VL：a)SEQIDNO分别为14和15；b)SEQIDNO分别为16和17；c)SEQIDNO分别为18和19；或d)SEQIDNO分别为20和21。16.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，包含：a)约20mg/mL至约120mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体，其溶于约25mM乙酸、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04%w/v聚山梨醇酯-20（PS-20）中；pH为约5.5；和b)约30000U至约45000U的透明质酸酶，其溶于10mML-组氨酸、130mMNaCl、10mML-甲硫氨酸、0.02%聚山梨醇酯-80中，pH为6.5。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述透明质酸酶是rHuPH20（SEQIDNO:22）。18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物为非固定组合。19.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，包含：a)约20mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体，其溶于约25mM乙酸、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04%w/v聚山梨醇酯-20（PS-20）中；pH为约5.5；和b)约30000U的透明质酸酶，其溶于10mML-组氨酸、130mMNaCl、10mML-甲硫氨酸、0.02%聚山梨醇酯-80中，pH为6.5。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述透明质酸酶是rHuPH20（SEQIDNO:22）。21.根据权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物为非固定组合。22.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，包含：a)约20mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体，其溶于约25mM乙酸、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04%w/v聚山梨醇酯-20（PS-20）中，pH为约5.5；和b)约45000U的透明质酸酶，其溶于10mML-组氨酸、130mMNaCl、10mML-甲硫氨酸、0.02%聚山梨醇酯-80中，pH为6.5。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述透明质酸酶是rHuPH20（SEQIDNO:22）。24.根据权利要求23所述的药物组合物，所述药物组合物为非固定组合。25.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，包含：a)约1mg/mL至约180mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约50U/ml至约5000U/ml的透明质酸酶；c)约5mM至约50mM的组氨酸；和d)约50mM至约400mM的山梨糖醇。26.根据权利要求25所述的药物组合物，还包含：a)约0.01%w/v至约0.1%的PS-20；和/或b)约0.1mg/mL至约2.5mg/mL的甲硫氨酸。27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。28.根据权利要求25所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL至约120mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约50U/ml至约5000U/ml的透明质酸酶；c)约10mM的组氨酸；和d)约100mM至约300mM的山梨糖醇。29.根据权利要求28所述的药物组合物，还包含：a)约0.01%w/v至约0.04%w/v的PS-20；和b)约1mg/mL至约2mg/mL的甲硫氨酸。30.根据权利要求25-29中任一项所述的药物组合物，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。31.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约120mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约2000U/ml的rHuPH20；c)约10mM的组氨酸；d)约300mM的山梨糖醇；e)约0.04%w/v的PS-20；和f)约1mg/mL的甲硫氨酸；pH为约5.5。32.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的所述抗CD38抗体；b)约500U/ml的rHuPH20；c)约10mM组氨酸；d)约300mM山梨糖醇；e)约0.04%w/vPS-20；和f)约2mg/mL甲硫氨酸；pH为约5.5。33.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约500U/ml的rHuPH20；c)约10mM组氨酸；d)约300mM山梨糖醇；e)约0.01%w/vPS-20；和f)约2mg/mL甲硫氨酸；pH为约5.5。34.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约500U/ml的rHuPH20；c)约10mM组氨酸；d)约300mM山梨糖醇；e)约0.02%w/vPS-20；和f)约2mg/mL甲硫氨酸；pH为约5.5。35.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约500U/ml的rHuPH20；c)约10mM组氨酸；d)约300mM山梨糖醇；e)约0.06%w/vPS-20；和f)约2mg/mL甲硫氨酸；pH为约5.5。36.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约50U/ml的rHuPH20；c)约10mM组氨酸；d)约300mM山梨糖醇；e)约0.04%w/vPS-20；和f)约1mg/mL甲硫氨酸；pH为约5.5。37.根据权利要求1-14或25-30中任一项所述的药物组合物，包含：a)约100mg/mL的包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗CD38抗体；b)约500U/ml的rHuPH20；c)约10mM组氨酸；d)约300mM山梨糖醇；e)约0.04%w/vPS-20；和f)约1mg/mL甲硫氨酸；pH为约5.5。38.根据权利要求1-14或25-30中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：R詹森，V库马，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US