治疗具有DCR3或DCR3网络基因中的遗传变异的患者的自身免疫病症的方法技术

本公开涉及治疗具有TNFRSF6B基因中的遗传变异的患者的自身免疫病症的方法，所述基因编码诱饵受体3蛋白(DcR3)，该蛋白例如减少DcR3的表达、分泌或配体结合活性。例如，在一些实施方式中，可以用抑制DcR3配体如LIGHT、TL1A和FasL的活性的分子治疗病症，所述分子如抗LIGHT、抗TL1A和抗FasL抗体或非经典NF‑κB通路抑制剂。

Treatment of autoimmune diseases in patients with genetic variations in DCR3 or DCR3 network genes

The present disclosure relates to methods of treating autoimmune disorders in patients with genetic variations in the TNFRSF6B gene encoding bait receptor 3 protein (DcR3), which for example reduces the expression, secretion or ligand binding activity of DcR3. For example, in some embodiments, molecular therapies that inhibit the activity of DcR3 ligands such as LIGHT, TL1A and FasL, such as anti-LIGHT, anti-TL1A and anti-FasL antibodies, or non-classical NF_kappa B pathway inhibitors, may be used.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗具有DCR3或DCR3网络基因中的遗传变异的患者的自身免疫病症的方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年8月21日提交的美国临时申请62/208,383和2016年4月8日提交的美国临时申请62/320,400的优先权，这两个申请的全部内容通过引用并且于本申请。
本公开涉及治疗在TNFRF6B基因中具有遗传变异的患者的自身免疫病症的方法，所述TNFRF6B基因编码诱饵受体3蛋白(DcR3)，例如降低DcR3的表达，分泌或配体结合活性，或者涉及治疗在TNFRSF6B/DcR3信号网络的基因中具有遗传变异的患者的自身免疫病症的方法。例如，在一些实施方式中，自身免疫病症可以用抑制DcR3配体例如LIGHT，TL1A和FasL的活性的分子(例如抗LIGHT，抗TL1A和抗FasL抗体)或非经典NF-κB通路抑制剂来治疗。
技术介绍
在整个说明书中引用若干出版物和专利文献，以描述本专利技术所属领域的现状。这些引文各自都通过引用并且入本申请，如同这些引文全文阐述。先前在1,011例患有小儿发病性炎症性肠病(IBD)的个体和4,250匹配对照中进行的全基因组关联研究(GWAS)识别并且复制了携带等位基因变体的20q13染色体上显著相关的先前未报道的基因座。该基因座靠近编码诱饵受体3(DcR3)蛋白的TNFRSF6B基因。因此，对528名小儿IBD患者和549名健康对照个体中的TNFRSF6B基因进行测序，发现在与对照相比IBD患者富含的TNFRSF6B基因座处的一些错义变体，其中一些可能影响培养细胞中的DcR3分泌(Cardinaleetal.，GenesandImmunity14:447-452(2013))。本申请还包括显示TNFRSF6B基因座的等位遗传变异与其它自身免疫病症(包括牛皮癣和甲状腺炎)相关的数据。DcR3结合肿瘤坏死因子(TNF)超家族的细胞因子，即TL1A(TNFSF15)，LIGHT(TNFSF14)和Fas配体(FASLG)，并且阻断其刺激其受体的能力。例如，TL1A也是死亡域受体3(DR3)蛋白的配体。TL1A与DR3的结合可诱导T细胞分泌IFN-γ，并且可活化NF-κB通路。DcR3可能与DR3竞争TL1A结合，从而控制其对T细胞的刺激作用。DcR3基因TNFRSF6B的遗传变异，例如造成DCR3分泌减少或配体结合减少的遗传变异，以及影响DcR3表达水平的突变都可能导致无对抗性炎症信号，因为DcR3在下调其配体例如TL1A或LIGHT方面可能不太有效。类似地，本专利技术人已经认识到在该通路中的其它基因中的遗传变异，例如以下的基因：DR3(TNFRSF25)，TL1A(TNFSF15)，LIGHT(TNFSF14)，FasL(FASLG)，以及Fas受体(FASR；CD95)，疱疹病毒进入介质A(HVEM或TNFRSF14)和淋巴毒素A和B(LTA和LTB)及其受体，可能类似地损害DR3/DcR3调节系统的正常功能。因此，专利技术人已经认识到DcR3配体例如TL1A，LIGHT和Fas配体(FasL)的抑制剂，例如抗TL1A，抗LIGHT或抗FasL抗体或小分子抑制剂，可能特别适用于IBD受试者，所述IBD受试者具有DcR3遗传变异(即携带TNFRSF6B等位基因变体)或在该通路中的另一个基因中具有遗传变异。此处的数据还显示DR3/DcR3也可以调节非经典NF-κB通路。因此，非经典NF-κB通路抑制剂是携带TNFRSF6B或TNFRSF6B/DcR3通路基因的遗传变异的自身免疫性疾病患者的进一步药物靶点。
技术实现思路
本公开包括例如治疗有此需要的成人或小儿患者中的自身免疫性疾病(AID)的方法，包括：(a)确定患者是否携带至少一个DcR3网络基因中的至少一个遗传变异，例如与DcR3水平或活性降低相关的TNFRSF6B中的至少一个遗传变异，所述与DcR3水平或活性降低相关例如为与DcR3表达或分泌降低或DcR3配体结合活性降低相关；和，如果患者携带这样的突变，则(b)向患者施用有效量的DcR3配体抑制剂。本公开还包括治疗有此需要的成人或小儿患者中的自身免疫性疾病的方法，其中患者携带至少一个DcR3网络基因中的至少一个遗传变异，例如与DcR3水平或活性降低相关的TNFRSF6B中的至少一个遗传变异，所述与DcR3水平或活性降低相关例如为与DcR3表达或分泌降低或DcR3配体结合活性降低相关，所述方法包括向患者施用有效量的DcR3配体抑制剂。在上述某些实施方式中，DcR3网络基因是以下中的一种或多种：DcR3、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、HVEM、LTA、LTB、FasR(CD95)和LIGHT受体。在一些实施方式中，DcR3网络基因是以下中的一种或多种：TNFRSF6B，CSF2，TNF，INS-IGF2，ERBB3，TNFSF15，HSPA1A，HSPA1B，DAXX，TRAIP，CUL2，GPX1，NOD2，INS，RHOA，INPP5D，DDAH2，LTB，RTEL1，LTA，IL4，CLN3，CARD9，SMAD3，IGF2，NFKBIL1，BCL2L11，PPIF，CDKN1A，NOTCH1，PLA2G4A，NUPR1，JAK2，IL12B，LRRK2，IL2，DAP3。在一些实施方式中，至少一个DcR3网络基因中的至少一个遗传变异与T细胞活性增加和/或IFN-γ产生增加相关。在一些实施方式中，待治疗的自身免疫性疾病是以下中的一种或多种：强直性脊柱炎(AS)，银屑病(PS或PSOR)，乳糜泻(CEL)，系统性红斑狼疮(SLE)，普通变异型免疫缺陷病(CVID)，炎症性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎(UC)，I型糖尿病(T1D)，幼年特发性关节炎(JIA)，克罗恩病(CD)，斑秃(AA)，多发性硬化症(MS)，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，类风湿关节炎(RA)，干燥综合征(SJO)，系统性硬化症(SSC)，脊柱关节病(SPA)，白癜风(VIT)，哮喘或甲状腺炎(AITD，THY或TH)。在一些实施方式中，待治疗患者对TNFα单克隆抗体疗法是低反应性的。在一些实施方式中，患者已经发展或正在发展为对TNFα单克隆抗体疗法具有抗性。在任何这样的实施方式中，确定患者是否携带至少一个遗传变异可包括DcR3网络基因或基因转录物的扩增和测序，或一个或多个核酸探针与基因的杂交。在一些实施方式中，DcR3网络遗传变异包括以下实施例III的表中所示那些的一种或多种。TNFRSF6B中的遗传变异可以是但不限于以下中的一种或多种：Gly6Arg，Pro23Leu，Gly29Arg，Ala102Thr，Arg103Gln，Arg116His，Gly124Val，Arg172His，Gly178Asp，Gly178Glu，Cys211Gly，Val215Ile，Ala220Val，Arg258Cys，Arg281Cys和Val282Met，基于本申请SEQIDNO:1中提供的野生型DcR3序列。在一些情况下，遗传变异是与分泌缺陷型DcR3表型相关的遗传变异，例如Gly29Arg，Arg116His，Arg172His，Gly178Glu或Asp，Cys211Gl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有此需要的患者的自身免疫性疾病的方法，包括：(a)确定患者是否携带DcR3网络基因中的至少一个遗传变异，例如为与DcR3水平或活性降低相关的TNFRSF6B中的至少一个遗传变异，所述与DcR3水平或活性降低相关例如为与DcR3的表达或分泌降低或DcR3的配体结合活性降低相关；和，如果患者携带这样的突变，则(b)向患者施用有效量的DcR3配体抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.21 US 62/208,383;2016.04.08 US 62/320,4001.一种治疗有此需要的患者的自身免疫性疾病的方法，包括：(a)确定患者是否携带DcR3网络基因中的至少一个遗传变异，例如为与DcR3水平或活性降低相关的TNFRSF6B中的至少一个遗传变异，所述与DcR3水平或活性降低相关例如为与DcR3的表达或分泌降低或DcR3的配体结合活性降低相关；和，如果患者携带这样的突变，则(b)向患者施用有效量的DcR3配体抑制剂。2.权利要求1的方法，其中部分(a)包括确定患者是否携带与DcR3水平或活性降低相关的TNFRSF6B中的至少一个遗传变异，所述与DcR3水平或活性降低相关例如为与DcR3的表达或分泌降低或DcR3配体结合活性降低相关。3.权利要求1的方法，其中部分(a)包括确定患者是否携带编码以下的基因的一个或多个中的至少一个遗传变异：DcR3，DR3，TL1A，LIGHT，FasL，HVEM，LTA，LTB，FasR(CD95)和LIGHT受体。4.权利要求3的方法，其中所述至少一个遗传变异与T细胞活性增加和/或IFN-γ产生增加相关。5.权利要求1-4任一项的方法，其中患者是小儿患者。6.权利要求1-4任一项的方法，其中患者是成人。7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述自身免疫性疾病是以下疾病中的一种或多种：强直性脊柱炎(AS)，银屑病(PS或PSOR)，乳糜泻(CEL)，系统性红斑狼疮(SLE)，普通变异型免疫缺陷病(CVID)，炎症性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎(UC)，I型糖尿病(T1D)，幼年特发性关节炎(JIA)，克罗恩病(CD)，斑秃(AA)，多发性硬化症(MS)，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，类风湿关节炎(RA)，干燥综合征(SJO)，系统性硬化症(SSC)，脊柱关节病(SPA)，白癜风(VIT)，哮喘，或甲状腺炎(AITD，THY或TH)。8.权利要求1-6任一项的方法，其中待治疗的受试者对TNFα单克隆疗法是低反应性的或已经或正在发展对TNFα单克隆疗法的抗性。9.权利要求7的方法，其中所述自身免疫性疾病是IBD。10.权利要求1-9任一项的方法，其中确定患者是否携带至少一个遗传变异包括至少一个DcR3网络基因或该基因的转录物的扩增和测序，或包括一个或多个核酸探针与至少一个DcR3网络基因的杂交。11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述遗传变异包括以下DcR3突变中的一个或多个：Gly6Arg，Pro23Leu，Gly29Arg，Ala102Thr，Arg103Gln，Arg116His，Gly124Val，Arg172His，Gly178Asp，Gly178Glu，Cys211Gly，Val215Ile，Ala220Val，Arg258Cys，Arg281Cys和Val282Met。12.权利要求1-11任一项的方法，其中所述遗传变异包括DcR3分泌缺陷型突变。13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述DcR3配体抑制剂是LIGHT、TL1A或FasL的抑制剂。14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述DcR3配体抑制剂是抗体，配体陷阱，核酸例如反义核酸或siRNA或适体。15.权利要求14的方法，其中所述DcR3配体抑制剂是抗体，例如抗LIGHT抗体、抗TL1A抗体或抗FasL抗体。16.权利要求15的方法，其中所述抗体是抗LIGHT抗体。17.权利要求16的方法，其中所述抗LIGHT抗体包括重链和轻链，所述重链和轻链共同包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组之一：(a)SEQIDNOs:2，3，4，5，6，和7；(b)SEQIDNOs:10，11，12，13，14，和15；(c)SEQIDNOs:16，17，18，19，20，和21；(d)SEQIDNOs:22，23，24，25，26，和27；(e)SEQIDNOs:28，29，30，31，32，和33；(f)SEQIDNOs:34，35，36，37，38，和39；(g)SEQIDNOs:40，41，42，43，44，和45；(h)SEQIDNOs:46，47，48，49，50，和51；和(i)SEQIDNOs:52，53，54，55，56，和57。18.权利要求16的方法，其中抗LIGHT抗体包括重链和轻链，所述重链和轻链共同包含SEQIDNOs:2，3，4，5，6，和7。19.权利要求16的方法，其中抗LIGHT抗体包括重链和轻链可变区，其与SEQIDNOs:8和9或SEQIDNOs:58和59具有至少85％的同一性，例如至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的同一性。20.权利要求16的方法，其中抗体包括WO2015/107331中描述的以下抗体中任一种的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列：1C02，13H04，31A10，1C06，98C07，18E04，42A02，29C09，14B09，117C06，114F05或62C01。21.一种治疗有此需要的患者的自身免疫性疾病的方法，其中患者携带DcR3网络基因中的至少一个遗传变异，例如与DcR3水平或活性降低相关的TNFRSF6B中的至少一个遗传变异，所述与DcR3水平或活性降低相关例如为与DcR3表达或分泌降低或DcR3配体结合活性降低相关，所述方法包括向患者施用有效量的DcR3配体抑制剂。22.权利要求21的方法，其中所述DcR3网络基因是DcR3、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、HVEM、LTA、LTB、FasR(CD95)和LIGHT受体中的一种或多种。23.权利要求21或22的方法，其中所述至少一个遗传变异与T细胞活性增加和/或IFN-γ产生增加相关。24.权利要求21、22或23的方法，其中所述患者是小儿患者。25.权利要求21、22或23的方法，其中所述患者是成人。26.权利要求21-25任一项的方法，其中所述自身免疫性疾病是以下疾病中的一种或多种：强直性脊柱炎(AS)，银屑病(PS或PSOR)，乳糜泻(CEL)，系统性红斑狼疮(SLE)，普通变异型免疫缺陷病(CVID)，炎症性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎(UC)，I型糖尿病(T1D)，幼年特发性关节炎(JIA)，克罗恩病(CD)，斑秃(AA)，多发性硬化症(MS)，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，类风湿关节炎(RA)，干燥综合征(SJO)，系统性硬化症(SSC)，脊柱关节病(SPA)，白癜风(VIT)，哮喘，或甲状腺炎(AITD，THY或TH)。27.权利要求26的方法，其中所述自身免疫性疾病是IBD。28.权利要求21-27任一项的方法，其中所述遗传变异在TNFRSF6B中并且包含以下中的一种或多种：Gly6Arg，Pro23Leu，Gly29Arg，Ala102Thr，Arg103Gln，Arg116His，Gly124Val，Arg172His，Gly178Asp，Gly178Glu，Cys211Gly，Val215Ile，Ala220Val，Arg258Cys，Arg281Cys和Val282Met。29.权利要求21-28任一项的方法，其中所述DcR3配体抑制剂是LIGHT、TL1A或FasL的抑制剂。30.权利要求21-29任一项的方法，其中DcR3配体抑制剂是抗体，配体陷阱，核酸例如反义核酸或siRNA或适体。31.权利要求30的方法，其中所述DcR3配体抑制剂是抗体。32.权利要求31的方法，其中所述抗体是抗LIGHT抗体。33.权利要求32的方法，其中所述抗LIGHT抗体包括重链和轻链，所述重链和轻链共同包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组之一：(a)SEQIDNOs:2，3，4，5，6，和7；(b)SEQIDNOs:10，11，12，13，14，和15；(c)SEQIDNOs:16，17，18，19，20，和21；(d)SEQIDNOs:22，23，24，25，26，和27；(e)SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·哈克纳森，C·高，C·卡迪纳尔，R·潘迪，Y·R·李，
申请(专利权)人：费城儿童医院，
类型：发明
国别省市：美国,US