氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明专利技术的具有式I结构特征的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂，进而能够应用于预防和治疗具有Autotaxin表达增加的病理学特征的疾病，例如癌症，纤维化疾病，尤其是肺纤维化和肝纤维化、代谢疾病、骨髓增生异常综合征，心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛等。该系列化合物与单一抑制剂相比，在各类关键信号通路上游进行阻断和干扰，减轻或延缓肿瘤细胞的生长和转移，可以避免药物过早出现耐药性，同时对肿瘤细胞的治疗提供新的可能。

【技术实现步骤摘要】
氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
Autotaxin(ATX)作为一种独特的胞外酶，是七个外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族的一部分，又称作外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2，用于催化溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解生成具有多种生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA不但是磷脂合成的前体，而且能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6)，即G蛋白偶联受体(GPCR)介导发挥作用。根据内皮细胞分化基因(Edg)和心室区基因命名，LPA1-6分别为LPA1/Edg-2/VZG-1，LPA2/Edg-4，LPA3/Edg-7，LPA4/p2y9/GPR23，LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，每个受体均通过Gα蛋白(Gs，Gi，Gq，andG12/13)介导，进而引发一系列的细胞信号级联作用。其中，主要的通路包括磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)的水解，进而引发细胞内的钙离子释放和蛋白激酶C(PKC)激活；抑制腺苷酸环化酶(cAMP)信号通路；激活Ras-MAPK，MERK，ERK通路，调控细胞增殖活动；激活磷酸肌醇PI3K-AKT通路，调控细胞存活和凋亡活动；最后，激活Rho通路调控细胞骨架重塑、形状改变和细胞迁移活动。在很多病理条件下，尤其是在肿瘤细胞中，ATX处于高表达状态，导致LPA浓度过高。在肿瘤细胞中，LPA浓度能升高至10μmol/L，远高于100nmol/L的正常水平。过多的LPA增加血管内皮生长因子(VEGF)的生成，促进血管生成；降低抑癌因子p53的表达，增加肿瘤细胞的存活和转移。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，从而与很多严重疾病有着重要联系，主要包括心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症、纤维化疾病、炎症、神经系统疾病、疼痛等。LPA在肿瘤生成中具有多重功能，促进肿瘤细胞的生长、血管生成、转移和出现耐药性。所以，降低LPA的浓度水平，有利于肿瘤的治疗与控制。相对应的，抑制AXT的活性，阻断LPA的生成途径，是治疗多种严重疾病的研究热点。ATX于1992年首次从A2058黑素瘤细胞中被分离出来，被称作“自分泌动力因子”。ATX是一个125kDa的分泌的糖蛋白。随着对ATX的研究不断深入，促使很多以其为靶点的新型抑制剂的出现，其中，研究最集中的是癌症和纤维化疾病。纤维化疾病主要是特发性肺纤维化(IPF)和肝纤维化。IPF是一种表现为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并导致肺间质性纤维化进行性发展的一种致死性疾病，预后较差，平均生存时间为2到5年。IPF可能是与ATX-LPA通路联系最紧密的疾病，因为在肺部组织中，ATX的表达最高集中在支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞，而这些细胞可以并置成纤维细胞灶。目前，GLPG1690，作为Autotaxin抑制剂，已经进入临床II期试验阶段，用于特发性肺纤维化的治疗；血清中ATX浓度与肝纤维化和肝硬度值紧密相关，是预测肝硬化最好的指标之一。此外，ATX在许多肿瘤组织中高度表达，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤。LPA/ATX在肿瘤细胞生长过程中，能促使细胞侵袭和转移。所以，ATX抑制剂，阻断信号传导通路，为临床治疗癌症和纤维化疾病提供了一条新途径。与传统激酶抑制剂相比，Autotaxin抑制剂抑制Autotaxin活性的同时影响多条与细胞增殖、生长和凋亡等相关的信号通路，对一些耐药型肿瘤产生较好的抑制效果，而且与多个器官的纤维化发生紧密相关，是研究与开发新型纤维化疾病药物的重要靶标。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种氮杂螺环类化合物，能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：具有式I结构特征的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：其中：A选自：-N-，-CH-；R1选自：取代或非取代的芳基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，含取代或非取代的烷基，取代或非取代的C3-C8环烷基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的杂环烷基，取代或非取代的萘基，取代或非取代的苯并杂环；R2选自：取代或非取代的芳基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，含取代或非取代的烷基，取代或非取代的C3-C8环烷基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的杂环烷基，取代或非取代的萘基，取代或非取代的苯并杂环；Y选自：-OC(O)-，-ROC(O)-，-OC(S)-，-NR3C(O)-，-NR3C(S)-，-C(O)-，-C(O)R-，-S(O)2-，或没有W选自：-O-，-S-，-NR3C(O)-，-NR4-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)OR-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR5R6-，或没有；R选自：C1-C3烷基，C3-C6环烷基；R3、R4独立地任选自：H，D，-SR7，-S(＝O)R7，-S(＝O)2R7，-S(＝O)2NR7R8，-C(＝O)R7，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR7R8，CO2R8，-NR7R8，NCONR7R8，NCO2R7，OCONR7R8，CSNR7R8，NCSNR7R8，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C10环烷基，C6-C10取代芳烷基；R5、R6独立地任选自：H，D，卤素，-CF3，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-SR7，-S(＝O)R7，-S(＝O)2R7，-S(＝O)2NR7R8，-C(＝O)R7，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR7R8，CO2R8，-NR7R8，NCONR7R8，NCO2R7，OCONR7R8，CSNR7R8，NCSNR7R8，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C10环烷基，C6-C10取代芳烷基；R7、R8独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，至少一个O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基，至少一个O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。Q选自：-O-，-S-，-NH-，-CO-，-CO2-，-CO2-，C1-C3烷基，或没有；m、n、p和q独立地任选自：1、2或3。在其中一些实施例中，选自如下式II-式VIII化合物：式中R1、R2、Y、A、W如上所述。在其中一些实施例中，所述Y选自：-OC(O)-，-ROC(O)-，-NR3C(O)-，-C(O)-；所述W选自：-NR3C(O)-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)OR-；其中，R选自：C1-C3烷基；R3选自：H，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C8环烷基。在其中一些实施例中，所述R1选自：其中：R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，含有至少一个O、N、S杂原子的C1-C6杂烷基，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，-CF3，OR11，NR11R12，-CN，-NO2，-OH，-CO2R11，-CONR11R12，-SO2R11；R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I结构特征的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
1.具有式I结构特征的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：其中：A选自：-N-，-CH-；R1选自：取代或非取代的芳基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，含取代或非取代的烷基，取代或非取代的C3-C8环烷基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的杂环烷基，取代或非取代的萘基，取代或非取代的苯并杂环；R2选自：取代或非取代的芳基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，含取代或非取代的烷基，取代或非取代的C3-C8环烷基，取代或非取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的杂环烷基，取代或非取代的萘基，取代或非取代的苯并杂环；Y选自：-OC(O)-，-ROC(O)-，-OC(S)-，-NR3C(O)-，-NR3C(S)-，-C(O)-，-C(O)R-，-S(O)2-，或没有W选自：-O-，-S-，-NR3C(O)-，-NR4-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)OR-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR5R6-，或没有；R选自：C1-C3烷基，C3-C6环烷基；R3、R4独立地任选自：H，D，-SR7，-S(＝O)R7，-S(＝O)2R7，-S(＝O)2NR7R8，-C(＝O)R7，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR7R8，CO2R8，-NR7R8，NCONR7R8，NCO2R7，OCONR7R8，CSNR7R8，NCSNR7R8，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C10环烷基，C6-C10取代芳烷基；R5、R6独立地任选自：H，D，卤素，-CF3，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-SR7，-S(＝O)R7，-S(＝O)2R7，-S(＝O)2NR7R8，-C(＝O)R7，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR7R8，CO2R8，-NR7R8，NCONR7R8，NCO2R7，OCONR7R8，CSNR7R8，NCSNR7R8，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C10环烷基，C6-C10取代芳烷基；R7、R8独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，至少一个O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基，至少一个O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。Q选自：-O-，-S-，-NH-，-CO-，-CO2-，C1-C3烷基，C3-C6环烷基或没有；m、n、p和q独立地任选自：1、2或3。2.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，选自如下式II-式VIII化合物：式中R1、R2、Y、A、W如权利要求1所述。3.根据权利要求2所述的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，所述Y选自：-OC(O)-，-ROC(O)-，-NR3C(O)-，-C(O)-；所述W选自：-NR3C(O)-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)OR-；其中，R选自：C1-C3烷基；R3选自：H，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C8环烷基。4.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，所述R1选自：其中：R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，含有至少一个O、N、S杂原子的C1-C6杂烷基，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，-CF3，OR11，NR11R12，-CN，-NO2，-OH，-CO2R11，-CONR11R12，-SO2R11；R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，含有至少一个O、N、S杂原子的C1-C6杂烷基，含有至少一个O、N、S杂原子的C2-C6不饱和杂烷基；V选自：CR17R18，(CR17R18)r，C3-C6环烷基，或没有其中，R17和R18可独立地任选自：H，D，F，Cl，C1-C6烷基以及取代烷基，且R17和R18可以共同形成C3-C6环烷基；r选自：1、2或3；所述R2选自：其中：R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，含有至少一个O、N、S杂原子的C1-C6取代烷基，C2-C6不饱和烷基；Z选自：1、2或3；X选自：-O-，-S-，-NH-，-CH-；R13选自：H，C1-C6烷基，OR14，NR16R15；R19选自：H，C1-C6烷基，OR14，C(O)R，C(O)OR；R14和R15和R16分别独立地任选自：H，C1-C6烷基以及取代C1-C6烷基；R选自：C1-C3烷基，C3-C6环烷基；R20选自：H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，含有至少一个O、N、S杂原子的C1-C6取代烷基，C2-C6不饱和烷基，C3-C6环烷基，取代或非取...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建存，林财，邹晴安，
申请(专利权)人：广州市恒诺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44