一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术还涉及该类化合物生理上可接受的且化学上能够形成的无机酸或有机酸所成的盐。本发明专利技术的化合物可应用于抗肿瘤药物组方中。本发明专利技术的化合物结构通式：

A class of substituted phenanthrene compounds with spiro structure and their preparation and Application

The invention discloses a class of substituted phenanthrene with a spiral structure and a preparation method and application. The invention also relates to a salt that is physically acceptable and chemically capable of forming inorganic acids or organic acids. The compounds of the invention can be applied to the antitumor drug formulation. The general formula of the compound structure of the invention is:

【技术实现步骤摘要】
一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属化合物制备及用途专利，主要涉及一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和在治疗肿瘤方面的应用，本专利技术还涉及该类化合物生理上可接受的且化学上能够形成的无机酸或有机酸所成的盐。
技术介绍
娃儿藤碱类天然产物具有多种药理活性，其显著且作用机制独特的抗肿瘤活性尤其引人注目。但此类天然产物天然丰度低、合成困难，来源有限，部分化合物具有严重的中枢神经系统毒性，化合物稳定性较差。研究人员不断优化此类化合物的结构。Lee.研究小组设计并合成了基于菲环结构的娃儿藤碱(tylophorine)衍生物(phenanthrene-basedtylophorinederivative，PBTs)，如式1.所示，实验结果显示，PBTs类化合物体内外均显现出较强的额抗肿瘤活性，具有与现有临床使用的抗肿瘤药物相同数量级的体外细胞毒活性，部分化合物对A549肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50达10-7数量级。说明此类化合物具有较大的开发潜力。对此类化合物的深入研究具有重大意义。本专利技术专利技术了一类带有螺环结构的取代菲类化合物，并提供了制备方法，体外实验结果表明此类化合物物具有较好的细胞毒活性，是一类具有开发价值的新型娃儿藤碱衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类如通式(I)所示的取代菲类化合物。本专利技术的又一目的在于提供通式1所示的取代菲类化合物或其酸加成盐在用于制备抗肿瘤药物的应用以及在用于治疗肿瘤方面的应用。本专利技术是涉及一类带有螺环结构的取代菲类化合物，其特征在于具有如下结构通式：其中基团R1-R4为氢或者甲氧基。通式(I)化合物有可能形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸或对甲苯磺酸。药理学研究表明，本专利技术的通式(I)所表示的化合物对多种肿瘤细胞具有抑制作用，因此有望作为肿瘤抑制剂治疗肿瘤疾病。具体实施方式为更好理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术做进一步地详细说明，但是本专利技术要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。化合物的结构通过核磁共振(NMR)来确定，NMR的位移值是以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为CDCl3，内标为TMS。熔点单位是摄氏度(℃)，温度未经校正。通式(I)所表示的化合物的合成路线：实施例一：化合物9a的合成：化合物6是以取代苯乙酸和取代苯甲醛为原料，按照文献(PLoSOne，2012，e30342)中相应结构化合物的合成方法依次通过缩合、氯代、酰化、氧化偶联和还原反应制备得到。化合物8以化合物6原料，通过文献(J.Med.Chem.，2009，5262)中相应结构化合物的合成方法依次通过溴代和烷基化反应制备得到。将8a(0.42g，1.0mmol)、氰基乙酸乙酯(0.32mL，3.0mmol)、乙酸(0.01mL，0.2mmol)、甲醇(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)依次加入到反应瓶中，搅拌使其溶解；冰浴冷却反应液至0-2℃。在此温度下，将氨水(0.23mL，1.5mmol，25％-28％)滴加到反应液中，滴加完毕，继续在此温度下搅拌一小时，而后升温至20-25℃，在此温度下搅拌24小时。向反应混合物中加入水(10mL)，外浴70℃搅拌1小时，恢复反应液温度至20-25℃，加入浓盐酸(12M)将pH调至3-4，，搅拌30分钟后，冷却至0-2℃，静置5小时，抽滤、洗涤、干燥得浅黄色固体9a(0.35g，收率62％)。Mp210-211℃(d)；1H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.84(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(dd，J＝9.1Hz，J＝2.70Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，6H)，3.99(s，3H)，3.97(s，2H)，2.85(t，J＝6.0Hz，4H)，2.49(t，J＝6.0Hz，4H).ESIMSm/z557.33[M+H]+。实施例二：化合物9b的合成：将8b(0.39g，1.0mmol)、氰基乙酸乙酯(0.32mL，3.0mmol)、乙酸(0.01mL，0.2mmol)、甲醇(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)依次加入到反应瓶中，搅拌使其溶解；冰浴冷却反应液至0-2℃。在此温度下，将氨水(0.23mL，1.5mmol，25％-28％)滴加到反应液中，滴加完毕，继续在此温度下搅拌一小时，而后升温至20-25℃，在此温度下搅拌24小时。向反应混合物中加入水(10mL)，外浴70℃搅拌1小时，恢复反应液温度至20-25℃，加入浓盐酸(12M)将pH调至3-4，，搅拌30分钟后，冷却至0-2℃，静置5小时，抽滤、洗涤、干燥得浅黄色固体9b(0.29g，收率55％)。Mp232-233℃(d)；1H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.20(dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.10(s，1H)，4.06(s，3H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)，3.40(s，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，4H)，2.45(t，J＝6.0Hz，4H).ESIMSm/z527.77[M+H]+。实施例三：化合物9c的合成：将8c(0.39g，1.0mmol)、氰基乙酸乙酯(0.32mL，3.0mmol)、乙酸(0.01mL，0.2mmol)、甲醇(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)依次加入到反应瓶中，搅拌使其溶解；冰浴冷却反应液至0-2℃。在此温度下，将氨水(0.23mL，1.5mmol，25％-28％)滴加到反应液中，滴加完毕，继续在此温度下搅拌一小时，而后升温至20-25℃，在此温度下搅拌24小时。向反应混合物中加入水(10mL)，外浴70℃搅拌1小时，恢复反应液温度至20-25℃，加入浓盐酸(12M)将pH调至3-4，，搅拌30分钟后，冷却至0-2℃，静置5小时，抽滤、洗涤、干燥得浅黄色固体9c(0.31g，收率58％)。Mp206-207℃(d)；1H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.23(dd，J＝9.00Hz，J＝2.70Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.11(s，1H)，4.07(s，3H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H)，3.38(s，2H)，2.88(t，J＝6.0Hz，4H)，2.47(t，J＝6.0Hz，4H).ESIMSm/z527.67[M+H]+。药理实验：实验例：本专利技术设计的化合物对肿瘤细胞具有抑制作用方法：采用MTT法用MTT(噻唑蓝)法测试了目标化合物对HeLa细胞(人宫颈癌细胞，HenriettaLackscancerce本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用，其特征在于具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用，其特征在于具有如下结构通式：其中，基团R1-R4为氢或者甲氧基。2.权利要求1的化合物的酸加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：于鹏飞，卞希慧，刘鹏，臧洪俊，高健，余南海，管田彤，贯起畅，
申请(专利权)人：天津工业大学，
类型：发明
国别省市：天津,12