螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物及其合成方法技术

螺环吡啶并[2,1‑

Spiro pyridine [2,1-a] isoquinoline compounds and their synthetic methods

Spiryl pyridine and [2,1

【技术实现步骤摘要】
螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物及其合成方法
本专利技术属于有机合成

技术介绍
近年来研究表明异喹啉衍生物作为血管紧张素转化酶抑制剂具有一定活性。(Markmee,S.;Ruchirawat,S.;Prachyawarakorn,V.;Lngkaninan,K.;Khorana,N.Isoquinolinederivativesaspotentialacetylcholinesteraseinhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2170-2172)。2006年，Trotter等人设计并合成了一系列3-位氰基取代的异喹啉衍生物，用于治疗心房颤动。(Trotter,B.W.;Nanda,K.K.;Kett,N.R.;Regan,C.P.;Lynch,J.J.;Stump,G.L.;Kiss,L.;Wang,J.;Spencer,R.H.;Kane,S.A.;White,R.B.;Zhang,R.;Anderson,K.D.;Liverton,N.J.;McIntyre,C.J.;Beshore,D.C.;Hartman,G.D.;Dinsmore,C.J.DesignandSynthesisofNovelIsoquinoline-3-nitritesasOrallyBioavailableKv1.5AntagonistsfortheTreatmentofAtrialFibrillation.J.MedChem.2006,49,6954-6957)。2006年，Smith等人发现并优化一类新的具有氨墓异喹啉骨架的高效、高选择性的肿瘤抑制剂。(Smith,A.L.;DeMorin,F.F.;Paras,N.A.;Huang,Q.;Petkus,.J.K.;Doherty,E.M.;Nixey,T.;Kim,J.L.Whittington,D.A.;Epstein,L.F.;Lee,M.R.;Rose,M.J.;Babij,C.;Fernando,M.;Hess,K.Le,Q;Beltran,P.;Carnahan,J.SelectiveInhibitorsoftheMutantB-RafPathway:DiscoveryofaPotentandOrallyBioavailableAminoisoquinoline.J.Med.Chem.2009,52,6189-6192)。2010年，Song等人设计并合成一系列含有异喹啉骨架的化合物，活性测试表明其中部分对人白血病、卵巢癌、乳腺癌具有更好的治疗效果。(Song,Y.;Shao,Z.;Dexheimer,T.S.;Scher,E.S.;Pommier,Y.;Cushman,M.Structure-BasedDesign,Synthesis.andBiologicalStudiesofNewAnticancerNorindeno-isoquinolineTopoisomeraseIInlibitors.J.Med.Chem.2010,53,1979-1989)。2010年，Serbetci等人设计并合成了一系列含有异喹啉骨架的化合物测试它们作为抗增殖药物的活性，发现部分骨架具有更好的细胞毒性并且与DNA有很强的作用。(Serbetci,T.;Genes,C;Depauw,S.;Prado,S.;Poree,F-H;Hildebrand,M-P.;David-Cordonnier,M.-H.;Michel,S.;Tillequin,F.Synthesisandbiologicalevaluationofdialkylaminoalkylaminobenzo[c][1,7]and[1,8]phenanthrolinesasantiproliferativeagents.Eur.J.MedChem.2010,45,2547-2558)。吡啶及其衍生物是一类极其重要的物质（Self-assemblyofnanoscalecuboctahedrabycoordinationchemistry.BogdanOlenyuk,JefferyA.Whiteford,AndreasFechtenkltter,PeterJ.Stang.Nature.1999,938,796)。在医药品中，很多药物含有吡啶环，如异烟酸、地塞米松、维生素B6等。在农药领域中，吡啶结构几乎遍及所有类别的农药，如除草剂氟啶草酮、杀菌剂氯啶胺、杀虫剂氟烟胺、植物生长调节剂吡啶酰胺等。目前螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的合成研究尚未见文献报道，已有报道仅涉及部分并环结构的合成，并且存在一些不足，如底物拓展范围小，原料不易获取，反应条件较苛刻，产率过低等。
技术实现思路
本专利技术第一目的是提出一种可应用于医药、农药的环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物。本专利技术所述螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的分子结构式如下：其中，Ar为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基或4-溴苯基。此类化合物为淡黄色固体，熔点约210℃～240℃，易溶于有机溶剂，可应用于医药、农药中。本专利技术第二目的是提出以上化合物的合成方法。本专利技术合成方法是：于乙腈中，将1,3-茚满二酮缩芳香醛类化合物、丁炔二酸二甲酯和异喹啉混合，在30～70℃条件下进行[4+2]环加成反应0.5～5小时；加成反应结束后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物。在该反应中异喹啉上氮原子的孤对电子进攻丁炔二酸二甲酯不饱和键，形成一个共轭结构，与烯烃发生[4+2]环合反应。反应式如下：本专利技术合成方法原料简单易得，反应条件温和，无需金属催化剂的参与，底物拓展范围大，非对映选择性高，可以达到72%～86%的较高产率。进一步地，本专利技术所述1,3-茚满二酮缩芳香醛类化合物和丁炔二酸二甲酯、异喹啉的投料摩尔比为1∶0.5～2∶0.5～2。采用该用量比使得1,3-茚满二酮缩芳香醛充分反应，得到纯度较高的产品。为了取得不同的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物具体产品，所述1,3-茚满二酮缩芳香醛类化合物为1,3-茚满二酮缩苯甲醛、1,3-茚满二酮缩对甲基苯甲醛、1,3-茚满二酮缩邻甲氧基苯甲醛、1,3-茚满二酮缩间甲氧基苯甲醛、1,3-茚满二酮缩对叔丁基苯甲醛、1,3-茚满二酮缩间氟苯甲醛、1,3-茚满二酮缩间氯苯甲醛、1,3-茚满二酮缩对氯苯甲醛、1,3-茚满二酮缩邻溴苯甲醛、1,3-茚满二酮缩对溴苯甲醛中的任意一种。所述加成反应的温度条件为50℃，反应1小时。可使收率提高至80%～86%。附图说明图1为实施例1制备的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的氢谱图。图2为实施例1制备的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的碳谱图。图3为实施例1制备的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的质谱图。图4为实施例2制备的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的氢谱图。图5为实施例2制备的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的碳谱图。图6为实施例2制备的螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
螺环吡啶并[2,1‑

【技术特征摘要】
1.螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物，分子结构式如下：其中，Ar为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基或4-溴苯基。2.如权利要求1所述螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：于乙腈中，将1,3-茚满二酮缩芳香醛类化合物、丁炔二酸二甲酯和异喹啉混合，在30～70℃条件下进行[4+2]环加成反应0.5～5小时；加成反应结束后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到螺环吡啶并[2,1-a]异喹啉类化合物。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述1,3-茚满二...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩莹，张媛媛，颜朝国，孙晶，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32