螺[苊烯‑1‑吡咯并[3,4‑b]吡啶]类化合物及其合成方法技术

螺[苊烯‑1‑吡咯并[3,4‑

【技术实现步骤摘要】
螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物及其合成方法
本专利技术属于有机合成

技术介绍
在众多的N-杂环化合物中，1,4-二氢吡啶类化合物是一类具有高生物活性的化合物(Perumal,P.T.;Sridhar,R.Tetrahedron2005,61,2465-2470)，他们被广泛应用，例如作为钙离子拮抗剂和抗结核药(Peri,R.;Rutledge,A.;Singh,S.;Padmanabhan,S.;Triggle,D.J.J.Med.Chem.2000,43,2906-2914)，因此在有机合成和药物化学领域，螺二氢吡啶类产品也逐渐获得普遍的关注。吡咯并吡啶结构的研究也在医药、化工等方面的作用引起了科研工作者的兴趣，Tu课题组通过靛红、烯胺酮和炔酸酯的四组分多米诺反应，异丁酸作为催化剂，在微波条件下对温度进行控制得到了母核含吡咯并吡啶结构的产物(Jiang,B.;Wang,X.;Xu,H.W.;Tu,M.S.;Tu,S.J.;Li,G.G.Org.Lett.,2013,15,1540)。苊醌是一种芳香族化合物，可作为染料和杀虫剂的中间体，在医药化合物中也有着广泛的应用。苊醌参与的有机反应的类型很多，比如2003年，Nair等人报道了苊醌在苯中与炔酯化合物环己基异氰的三组分一锅法反应得到了亚胺类的螺环产物(Nair,V.;Vinod,A.U.;Abhilash,N.;Menon,R.S.;Santhi,V.;Varma,R.L.;Viji,S.;Mathew,S.andSrinivas,R.Tetrahedron.2003,59,10279-10286)；2005年，Biju等人报道了在DME中，于氩气氛保护及室温条件下，苊醌、两性化合物DEAD及三苯基膦之间的三组分反应，得到了螺环结构的噁唑啉衍生物(Nair,V.;Biju,A.T.Org.Lett.2005,7,5139-5142)。2002年，Qian课题组在2002年报道了一种苊醌羰基开环的反应，以苊醌和磺酸联氨为原料，在乙醇溶液中，通干燥的HCl气体得到缩合产物，产物在乙二醇和乙醚溶液中即可以85%的转化率得到开环产物(Xuhong,Q.,andYi,X.TetrahedronLett.2002,43,2991–2994)等。但苊醌参与反应构建苊烯吡咯并吡啶的反应尚未见文献报道，且以上报道中存在反应条件苛刻，反应过程复杂，原料不简单易得等问题，由此可见，利用苊醌发展高效、经济、绿色化且结构多样化的合成方法，参与构建含苊烯吡咯环化合物的研究在合成以及医药方面都具有潜在的作用。
技术实现思路
针对以上现有技术存在的缺陷，本专利技术第一目的是提出一类螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物，以期其可应用于医药、农药和生命科学中。本专利技术提出的螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物分子结构式如下：其中，Ar为C1～C4烷基取代苯基或卤代苯基。所述进一步地，Ar为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基，4-卤代苯基，3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-卤代苯基或2-卤代苯基。以上螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物均为白色固体粉末，溶解性较差，不溶于水和乙醇，微溶于氯仿，易溶于N,N-二甲基甲酰胺，熔点均为300℃以上。查阅文献可知，与以上产物具有同样吡咯并吡啶环母核的化合物（结构式为如下1）可作为配体参与CNS正电子发射断层扫描放射性配体的实现，并且通过实验进行了验证。由此可见：以上化合物可能可作为配体跟CNS酪蛋白激酶结合可用于断层扫描技术。(TravisT,Wager.;Paul,Galatsis.;Ramalakshmi,Y.Chandrasekaran.;ACSChem.Neurosci.2017.DOI:10.1021/acschemneuro.7b00155)。2015年有研究报道，通过使用斑马测定法开发化学遗传学方法来分析生物系统时，确定了具有吡啶并吡咯酮母核结构的化合物（结构式如下式2）可作为选择性GSK-3b抑制剂的结构设计来激活Wnt/b-连环蛋白途径。因此可以推测本专利技术所得到的[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物也能作为选择性GSK-3b抑制剂参与设计激活Wnt/b-连环蛋白途径。(H.Yue.etal.BioorganicChemistry.2015,61,21-27)。本专利技术另一目的在于提出以上化合物的合成方法。在碱性催化剂和溶剂存在的条件下，将苊醌与丙二腈进行缩合反应，然后再与3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮进行环加成反应，得所述螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物。本专利技术的反应通式为：本专利技术采用一锅煮两步法合成了螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物，其机理如下：本专利技术以苊醌和丙二腈在碱性条件下进行缩合形成苊醌丙二腈，然后再与3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮发生迈克尔加成生成中间体，氨基的孤对电子充当亲核试剂进攻氰基不饱和键进行亲核加成，生成环外亚胺结构，再亚胺互变成环内双键，生成螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物。本专利技术反应机理如下：该方法原料简单易得，底物拓展范围广，条件绿色无污染，反应条件温和且绿色（无需无水无氧及金属催化剂的参与），并且可得较高产率的目标产物。本专利技术为苊醌构建螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物提供了一种新思路。进一步地，本专利技术所述3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮为3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(4-叔丁基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮或3-(2-氯苄基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮中、3-(4-氯苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(3-氯苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的一种。该原料简单易得，绿色无污染，且参与反应产率高，最高可达92%。为了确保合成产率达到83%～92%，所述溶剂为干燥乙腈。同理，所述碱性催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。所述1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的投料量为3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮投料量的0.1倍当量。所述苊醌、丙二腈与3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的投料摩尔比为1∶1∶1。在该投料比下反应产率可达92%。另外，本专利技术所述缩合反应的温度条件为0～100℃，反应0.3～1小时；所述环加成反应的温度条件是0～100℃，反应2～6小时。更进一步地，所述缩合反应的温度条件为25℃，反应0.5小时；环加成反应的温度条件为25℃，反应4小时。经反复试验证明：如果低温时反应时间过长，反应不彻底；温度过高，产生副产物，影响产率。实验表明在该温度下，反应速率最快，产率最高。附图说明图1为制备的2'-氨基-6'-甲基-2,5',7'-三氧代1'-(对甲苯基)-1',5',6',7'-四氢-2H-螺[苊-1,4'本文档来自技高网...

【技术保护点】
螺[苊烯‑1‑吡咯并[3,4‑

【技术特征摘要】
1.螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物，其分子结构式如下：其中，Ar为C1～C4烷基取代苯基或卤代苯基。2.根据权利要求1所述螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物，其特征在于：所述Ar为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基，4-卤代苯基，3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-卤代苯基或2-卤代苯基。3.如权利要求1所述螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物的合成方法，其特征在于：在碱性催化剂和溶剂存在的条件下，将苊醌与丙二腈进行缩合反应，然后再与3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮进行环加成反应，得所述螺[苊烯-1-吡咯并[3,4-b]吡啶]类化合物。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述3-芳基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮为3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(4-叔丁基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮或3-(2-氯苄基)氨基-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮中、3-(4-氯苯基)氨基-1-甲基-1H-吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜朝国，肖满，孙晶，韩莹，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32