含有吲哚衍生物的药物组合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了包含通式1的吲哚衍生物的定义明确且稳定的药物组合物、制备包含适合于工业生产的高含量药理学活性异构体的二盐酸盐的方法、以及这些在药物组合物中的用途。本发明专利技术还提供将所述化合物用于治疗癌症的方法。本发明专利技术还提供了将这些化合物与通常用于治疗癌症疾病的其他疗法联合使用的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有吲哚衍生物的药物组合物、其制备方法和用途
本专利技术涉及改进且稳定的吲哚衍生物的药物组合物，包含高含量的其药理学活性异构体。本专利技术还涉及使用该组合物治疗癌症的方法及其制备方法。本专利技术还涉及能够大规模合成的药理学活性化合物。专利技术背景吲哚衍生物及其药学上可接受的盐以在N-亚甲基主体处的顺式/反式异构体(Z/E异构体)混合物的形式公开于WO2012/128689和WO2014/046589。这些化合物用于实体癌症的治疗。抗癌效果被认为是基于化合物的铁螯合性质。由于异构化率在生理条件下似乎相当，假定异构体的药理作用是基本相似或甚至相同的。Eshba等人公开了N-(1-吡啶-2-基-亚甲基)-N-(9H-1,3,4,9-四氮杂-芴-2-基)-肼衍生物作为抗病毒和抗癌剂，其中仅一种化合物显示出细胞毒活性。理想的是药物组合物定义明确，特别是其药理学活性成分。因此，如果化合物以两种同种型存在，那么所述化合物的更具活性的异构体在其药物组合物中必须占优势。此外，药学组合物应当足够稳定，以允许其以长期储存而成分没有显著变化。需要为患癌症的患者开发新型且有效的抗癌药物。在获得最终产品之前本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗癌症的药物组合物，其包含通式1的药理学活性化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 SE 1500520-01.用于治疗癌症的药物组合物，其包含通式1的药理学活性化合物或其药学上可接受的盐，其中，R是H、或甲基、或被C1-C4直链或支链烷基取代的亚甲基；R1选自下组：H、C1-C4直链或支链烷基、甲氧基、被一个至三个氟、溴、卤素取代的甲氧基；R2是H、或C1-C4直链或支链烷基；X是CH或N；Y是CH或N，并且，至少95重量％(w/w)的药理学活性化合物或其药学上可接受的盐呈E-异构体的形式。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药理学活性化合物是结晶形式的盐。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述盐是二盐酸盐。4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含浓度0.1％至10％(w/v)的药学上可接受的赋形剂。5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有至少12个月的稳定性。6.一种制备如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：i.提供游离碱形式的通式1的化合物的溶液，ii.所述溶液与足量的乙醇中的盐酸反应以使通式1的化合物形成二盐酸盐，其中二盐酸盐自发沉淀；iii.将步骤(ii)溶剂中得到的包含二盐酸盐的沉淀物进行剥离，iv.将步骤(iii)的二盐酸盐溶解于水性溶剂中，所述水性溶剂任选地包含药学上可接受的赋形剂，以及v.将混合物进行冷冻干燥，由此获得冻干粉末或饼。7.一种含有通式1b的化合物的沉淀物，其中，R是H、或甲基、或被C1-C4直链或支链烷基取代的亚甲基；R1选自下组：H、C1-C4直链或支链烷基、甲氧基、被一个至三个氟、溴、卤素取代的甲氧基；R2是H、或C1-C4直链或支链烷基；X是CH或N；Y是CH或N，并且，至少95重量％(w/w)化合物1b呈E-异构体的形式。8.一种用于制备如权利要求7所述的二盐酸盐沉淀物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·林德，
申请(专利权)人：威沃路克斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE