包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，该制剂包括富马酸二甲酯并且具有至少两个包衣层，即至少一个内肠溶包衣层和通过在该至少一个内肠溶包衣层上施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣层。本发明专利技术还涉及用于获得本发明专利技术的肠溶包衣口服制剂的方法以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂本专利技术涉及颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，该制剂包括富马酸二甲酯并且具有至少两个包衣层，即至少一个内肠溶包衣层和通过在该至少一个内肠溶包衣层上施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣层。本专利技术还涉及用于获得本专利技术的肠溶包衣口服制剂的方法以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，具有针对中枢神经系统抗原的自身免疫活性。该疾病的特征是中枢神经系统的部分发生炎症，导致髓磷脂(神经元轴突周围的鞘层)损失(脱髓鞘)、轴突损失以及神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。富马酸二甲酯用于多发性硬化症的治疗。一种标明用于治疗复发性缓解型多发性硬化症的包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的包封肠溶包衣小型片剂形式的产品由BiogenIdecLtd以商品名销售。例如在EP1131065中公开了包括富马酸二甲酯的药物组合物。EP1131065公开了包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的肠溶包衣丸剂和小型片剂。肠溶包衣多室药物形式的缺点是它们在溶出的初始阶段容易粘着，这导致团聚体的形成并因此降低溶出度。给药该制剂后，在体内可预期类似的行为。团聚体的形成会导致在胃中滞留时间的增加，并能够潜在地改变制剂的药代动力学。CN104352441和CN104288774均公开了包含富马酸酯的肠溶包衣药物组合物。CN104352441涉及具有内和外(即双重)肠溶包衣的制剂，并且CN104288774涉及包含单层肠溶包衣的制剂。体外观察到的粘着倾向越低，体内发生团聚的风险就越小。令人惊奇地是，发现了在溶出的初始阶段显示出较小粘着倾向的包括富马酸二甲酯的颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣药物制剂可以通过为肠溶包衣颗粒、丸剂或小型片剂提供外包衣层来实现，该外包衣层通过施加包括二氧化硅的悬浮液来形成。本专利技术涉及颗粒、丸剂或小型片剂(小片)形式的肠溶包衣口服药物制剂，该制剂包括存在于制剂的核心中的富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且在该核心上具有至少两个包衣层。该至少两个包衣层中的至少一个是内肠溶包衣层，并且在该至少一个内包衣层上具有通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。在本专利技术的优选实施方式中，制剂具有三个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的两个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。在本专利技术的又另一优选实施方式中，制剂具有四个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的三个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。在本专利技术的另一优选实施方式中，制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。在本专利技术的另一实施方式中，制剂具有三个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的两个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣，并且该制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。在本专利技术的另一实施方式中，制剂具有四个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的三个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣，并且该制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。在本专利技术的又另一优选实施方式中，使用流化床包衣技术来制备通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。在本专利技术的又另一优选实施方式中，制剂是颗粒，优选的颗粒具有通过干法制粒方法形成的核心和使用流化床包衣技术来制备的通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。在本专利技术的另一优选实施方式中，包括二氧化硅的悬浮液优选是水性悬浮液。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。在本专利技术的另一优选实施方式中，由二氧化硅组成的悬浮液优选是水性悬浮液。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。在本专利技术的又另一优选实施方式中，本专利技术的包衣制剂被填充到胶囊或药囊中。本专利技术的另一方面涉及用于制备在溶出的初始阶段显示出较小粘着倾向的包括富马酸二甲酯的颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：a)通过以下来提供口服药物制剂的核心：将富马酸二甲酯与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及i.将这样获得的混合物制粒以获得颗粒，或者ii.通过应用挤出和滚圆方法从这样获得的混合物获得丸剂，或者iii.将这样获得的混合物压成小型片剂；b)使用至少一个肠溶包衣层包衣药物制剂的核心；c)使用包括二氧化硅的悬浮液包衣步骤b)中获得的口服制剂。富马酸二甲酯优选以相对于混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。存在于制剂核心中的药学上可接受的赋形剂优选选自由崩解剂、吸附剂、润滑剂和粘合剂和/或填充剂组成的组。崩解剂优选选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其混合物。崩解剂优选以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。吸附剂优选选自二氧化硅、硅酸铝镁及其混合物。吸附剂优选以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至10％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。优选的吸附剂是二氧化硅。润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯及其混合物。润滑剂优选以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至2％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。粘合剂和/或填充剂以相对于混合物总重量按重量计的最高达20％的量任选地存在于步骤a)中获得的混合物中。粘合剂和/或填充剂优选选自微晶纤维素、甘露醇、无水磷酸氢钙及其混合物。一些粘合剂和填充剂可以互换使用，因为它们表现出两种性质。在本专利技术的优选实施方式中，步骤a)点i中限定的制粒方法是干法制粒。该步骤优选使用碾压技术进行。用于获得步骤a)点ii中限定的丸剂的方法通过应用挤出和滚圆方法进行，然而任何其他已知的用于获得丸剂的方法也包括在本专利技术中。在本专利技术的另一优选实施方式中，使用流化床包衣技术进行在步骤c)中限定的用包括二氧化硅的悬浮液的肠溶包衣制剂的包衣方法。在本专利技术的又另一优选实施方式中，使用包括二氧化硅的水性悬浮液进行在步骤c)中限定的使用二氧化硅悬浮液的包衣方法。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。本专利技术的其它方面涉及如上限定的包括富马酸二甲酯的颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂在治疗多发性硬化症中的用途。以下非限制性实施例将进一步说明本专利技术。本领域技术人员将理解，表中给出的组分的量为百分比[％]w/w并且限定了中间体和最终颗粒或混合物的组成等同于用于制造相关颗粒或混合物的组分的量。实施例实施例1实施例1.1包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒的制备筛分并混合富马酸二甲酯和交联羧甲基纤维素钠。然后，筛分硬脂酰富马酸钠，将其加入到混合物中并混合。如此获得的混合物使用碾压机进行制粒。获得了以下组成的颗粒：成分[％]w/w富马酸二甲酯91.60交联羧甲基纤维素钠7.00硬脂酰富马酸钠1.40使用按重量计比例为1：1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名EudragitL30D-55)和柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80的混合物的水性悬浮液对颗粒进行流化床包衣。获得了以下组成的肠溶包衣颗粒：实施例1.2制备包括富马酸二甲酯具有外包衣的肠溶包衣颗粒，该外包衣通过施加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，包括存在于所述制剂核心中的富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且在所述核心上具有至少两个包衣层，其特征在于，所述至少两个包衣层中的至少一个是内肠溶包衣层，并且在所述的至少一个内包衣层上具有通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.31 EP 15460145.41.一种颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，包括存在于所述制剂核心中的富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且在所述核心上具有至少两个包衣层，其特征在于，所述至少两个包衣层中的至少一个是内肠溶包衣层，并且在所述的至少一个内包衣层上具有通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂具有三个包衣层，其中两个内肠溶包衣层包括不同的肠溶性成膜聚合物。3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂具有四个包衣层，其中三个内肠溶包衣层包括不同的肠溶性成膜聚合物。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中，所述制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。5.根据权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中，使用流化床包衣技术来制备通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的所述外包衣。6.根据权利要求5所述的制剂，其中，所述包括二氧化硅的悬浮液是水性悬浮液。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山德拉·德罗兹德，普热梅斯拉夫·斯科琴，马雷克·齐霍茨基，
申请(专利权)人：波尔法玛制药工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：波兰,PL