具有近红外pH强度和寿命响应的稀土配合物制造技术

本发明专利技术公布了一种可以在近红外区域(800‑1600nm)对pH进行强度和寿命响应的稀土配合物及其制备和应用。该化合物包括全氟代四吡咯有机配体，稀土离子和轴向配体。此类化合物具备优越的生物相容性，发光强度和寿命都随着pH的改变而有明显的变化，是潜在的活体强度和寿命成像试剂和pH检测药物。

Rare earth complexes with near infrared pH strength and lifetime response

The present invention discloses a rare earth complex which can respond to pH intensity and lifetime in near infrared region (800 1600 nm) and its preparation and application. The compound includes perfluorinated four pyrrole organic ligands, rare earth ions and axial ligands. These compounds have excellent biocompatibility, and their luminescent intensity and lifetime change significantly with the change of pH. They are potential in vivo intensity and lifetime imaging reagents and pH detection drugs.

【技术实现步骤摘要】
具有近红外pH强度和寿命响应的稀土配合物
本专利技术涉及生物成像和探针领域，具体涉及在近红外二区对pH进行强度和寿命响应的稀土配合物及其制备方法和生物应用，其可以有效地实现近红外强度和寿命成像，并对细胞内pH变化实现有效检测。
技术介绍
相比于传统近红外一区的染料(700-900nm)，近红外二区(900-1200nm)的染料可以实现更深层次的组织成像(ChengZ,etal.Chem.Soc.Rev.,2018,DOI:10.1039/c8cs00234g；DaiH,etal.Nat.Biomed.Eng.,2017,1,0010)。但目前已报道的近红外二区染料只实现了荧光强度成像的研究，并且发光量子产率较低，寿命较短，限制了它们作为近红外生物探针的应用(WanH,YueJ,ZhuS,etal.Nat.Commun.2018,9,1171；I,EliseevaSV,NguyenTN,etal.J.Am.Chem.Soc.2017,139,8388-8391；LeiZ,LiX,LuoX,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,2979-2983)。相比于荧光强度成像，荧光寿命成像可以有效地排除组织自发荧光/染料发光量子产率低/光漂白等的影响，实现对外界环境改变的有效探测(SarderP,MajiD,andAchilefuS.BioconjugateChem.2015,26,963-974)，这也是近红外二区染料亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种新型的在近红外二区对pH进行强度和寿命响应的稀土配合物及其制备方法。它们发光量子产率高，寿命长，具备良好的生物相容性，对pH变化有显著的相应，是潜在的活体强度和寿命成像试剂和pH检测药物。本专利技术所提供的稀土配合物，由氟代四吡咯有机配体、稀土离子和轴向配体组成，其结构式如下式所示。其中，Ln代表稀土离子。L为氟代四吡咯配体，R1、R2、R3和R4各自独立选自不同的取代基。A代表轴向多齿配体(两齿或三齿)，配位原子为氧、氮或硫、硒。所述Ln优选为Yb、Nd、Er、Pr、Tm和Ho中的一种或多种。所述轴向配体为氘代或卤代的乙酰丙酮配体和/或氘代或卤代的三脚架配体。所述L为全氟代四吡咯配体，其中，为中的一种，R1,R2,R3,R4为芳环。所述RN1,RN2,RN3各自独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、取代氨基或烷硫基。所述R1,R2,R3,R4为包含一个或多个酸性基团的取代苯环，取代位置为以下结构中的任意一种。所述酸性取代基R’包括羧基、烷羧基、磺酸基、烷基磺酸基、磷酸基、烷基磷酸基中的任意一种。所述R1,R2,R3,R4剩余苯环包含一个或多个(少于或等于3个)取代苯环所述R1’—R5’各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、烷羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基、烷硫基。所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种。所述烷基优选为C1～C12烷基，更优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。所述取代氨基优选为C1～C12烷基取代氨基，更优选为C1～C6烷基取代氨基，例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基等。所述烷氧基优选为C1～C8烷氧基，更优选为C1～C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。所述卤素取代烷基优选一个或多个卤素取代的C1～C12烷基，更优选为一个或多个卤素取代的C1～C6烷基，例如三氟甲基等。所述烷硫基优选C1～C8烷基取代巯基，更优选为C1～C4烷基取代巯基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。所述烷磺酸基优选为C1～C8烷基取代磺酸基，更优选为C1～C4烷基取代磺酸基，例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸基等。所述烷磷酸基优选为C1～C8烷基取代磷酸基，更优选为C1～C4烷基取代磷酸基，例如甲磷酸、乙磷酸、丙磷酸基等。所述稀土配合物的结构选自以下结构中的任意一种或多种。本专利技术还提供了一种所述稀土配合物的合成方法，该制备方法包括：1)在惰性气氛条件下，使氟代四吡咯卟啉配体和稀土盐在第一有机溶剂中以及100～300℃下反应，获得第一中间产物；2)使所述第一中间产物和轴向配体在第二有机溶剂中进行反应，得到溶于有机相的第二中间产物；3)通过对第一中间产物在第三有机溶剂中进行水溶性修饰反应，例如水解、离子化反应，得到所述带酸性基团的稀土配合物。所述第一有机溶剂选自三氯苯、十氢萘、二甲基亚砜、邻二氯苯、正己醇和甲苯组成的组中的任意一种或多种的混合物，优选为三氯苯、十氢萘和二甲基亚砜组成的组中的任意一种或多种的混合物，优选所述非氧化性气氛为氮气气氛、氩气气氛、真空环境气氛、氦气气氛、氢气气氛或氮氢混合气气氛，优选为氮气气氛、氩气气氛或真空环境气氛；优选所述第二有机溶剂选自氯仿、丙酮、二甲基亚砜、邻二氯苯、正己醇和甲苯组成的组中的任意一种或多种的混合物，优选为氯仿、丙酮、二甲基亚砜组成的组中的任意一种或多种的混合物；所述第三有机溶剂为水、甲醇、四氢呋喃、氯仿、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮组成的组中的任意一种或多种的混合物，优选甲醇、四氢呋喃、丙酮组成的组中的任意一种或多种的混合物。本专利技术提供的稀土配合物对pH的改变有明显的响应，其中代表性配合物Yb-1对着pH从8变化到5，发光强度和寿命都明显增强，差距达到10倍左右。该类稀土配合物具有较好的生物相容性，通过近红外激光共聚焦成像结合电感耦合等离子体发射光谱等手段，发现该化合物可以有效进入癌细胞，定位在溶酶体，在细胞内有较强的近红外发光信号和微秒级寿命。通过改变细胞的pH值,发现该类化合物在细胞内的发光强度和寿命都有明显的改变。本专利技术提供的稀土配合物具备较好的组织穿透型，通过三维细胞球模拟实验发现，该类化合物可以有效进入肿瘤内部，实现近红外强度成像和寿命成像，并且对于模拟肿瘤外部pH的改变，也可以实现强度和寿命响应，这意味着该类化合物有望作为近红外强度和寿命成像试剂和pH检测药物在临床诊断和治疗中得到应用。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1显示了本专利技术稀土配合物1和4的发射图谱；图2显示了本专利技术稀土配合物3在不同pH溶液中的寿命比值变化和发光位置。图3显示了本专利技术稀土配合物2在不同pH的3维人子宫颈癌细胞系HeLa细胞球中的发光强度。具体实施方式为更进一步阐述本专利技术的技术方案，下面通过实施例进行详细阐述，进一步说明本申请的有益效果。但本领域的技术人员应当理解，在不脱离本专利技术及所附权利要求的精神和范围内，各种替换和修改都是可能的。因此，本专利技术不应局限于实施例所公开的内容，本专利技术要求保护的范围以权利要求书界定的范围为准。所作的实验及效果如具体实施例所述，其中测试条件如下：发光性能的测试是以波长为390～800nm范围内光激发实施例中的稀土配合物，并测量其发射光谱强度和寿命，溶剂选自二甲基亚砜。实施例1配合物1的合成：通过将对应的氟代四吡咯配体和乙酰丙酮镱盐混合在三氯苯中，在氮气气氛条件下200℃反应，获得第一中间产物。然后将得到的第一中间产物和相应的氘代的三角架配体在氯仿中进行反应，获得了第二中间产物。再将第二中间产物在硫酸中反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稀土配合物，由氟代四吡咯有机配体，稀土离子和轴向配体组成，其结构式如下式所示。

【技术特征摘要】
1.一种稀土配合物，由氟代四吡咯有机配体，稀土离子和轴向配体组成，其结构式如下式所示。其中，Ln代表稀土离子。L为氟代四吡咯配体，R1、R2、R3和R4各自独立选自不同的取代基。A代表轴向多齿配体(两齿或三齿)，配位原子为氧、氮或硫、硒。2.如权利要求1所述的稀土配合物，其特征在于，Ln代表稀土离子，选自Yb、Nd、Er、Pr、Tm和Ho中的一种或多种。3.如权利要求1所述的稀土配合物，其特征在于，L为氟代四吡咯配体，其中，为中的一种，R1,R2,R3,R4为芳环。4.如权利要求3所述的稀土配合物，其特征在于，RN1,RN2,RN3各自选自氢、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、取代氨基或烷硫基。5.如权利要求3所述的稀土配合物，其特征在于，R1,R2,R3,R4所述苯环包含一个或多个酸性苯环，酸性基团取代位置为以下结构中的任意一种，6.如权利要求5所述的稀土配合物，其特征在于，酸性基团R’包括磷酸基、烷基磷酸基、羧基、烷羧基、磺酸基、烷基磺酸基中的任意一种。7.如权利要求5所述的稀土配合物，其特征在于，R1,R2,R3,R4所述剩余苯环包含一个或多个(少于或等于3个)取代苯环8.如权利要求7所述的稀土配合物，其特征在于，R1’—R5’各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、烷羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基、烷硫基。9.如权利要求1-8所述的稀土配合物，其特征在于，所述轴向配体为氘代或卤代的乙酰丙酮配体和/或氘代或卤代的三脚架配体。10.如权利要求1-9所述的所述的稀土配合物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种；所述烷基为C1～C12烷基；所述取代氨基为C1～C12烷基取代氨基；所述烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊龙，宁莹莹，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11