【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SHISHIJIMICINA及其类似物的全合成本申请要求提交于2015年6月29日的美国临时申请序列号62/186,191的优先权的权益，该专利申请的全部内容以引入方式并入本文。
技术介绍
1.
本公开涉及医学、药理学、化学和肿瘤学领域。具体地，公开了涉及shishijimicin的类似物的新化合物、组合物、治疗方法以及合成方法。2.相关领域天然存在的物质提供治疗疾病的第一药物，并且一直是药物发现与开发的丰富来源和启示(Nicolaou&Montagnon,2008和Nicolaou,Angew,2014)。几种化合物已被证明呈细胞毒性，因此可用于治疗癌症。虽然这些化合物表现出显著的细胞毒性，但许多化合物仍因严重的副作用而未能使其用于临床。随着诸如的抗体药物缀合物(ADC)的发展，已开发出新的范例以使用这些原本未能使其用于临床的高毒性化合物(Lee等人，1987a和Lee等人，1987b)。这些化合物可作为有效载荷而缀合于将这些化合物递送至癌症部位的抗体(Wu&Senter，2005和Chari等人，2014)。ShishijimicinA(1，图1)是一种被赋有极其有效的抗肿瘤特性(针对P388白血病细胞IC50＝0.48pM)的稀少海洋天然产物(Oku等人，2003)。由于有效的抗肿瘤特性，shishijimicinA及其类似物是抗体药物缀合物的有价值潜在有效载荷，但是该潜能因shishijimicin的缺乏而受到阻碍。因此，需要制备可用作抗癌剂或抗体药物缀合物的有效载荷的shishijimicin及其类似物的新方法。
技术实现思路
本公开...
【技术保护点】
1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 US 62/186,1911.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且x为1、2、或3；R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R3为NHC(Y2)R16，其中：Y2为O、NH、或NOH；并且R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R4和R5各自独立地选自氢和卤素；X1为O、S、或NH；A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2，或者其中：X4为-CH2-或-O-；R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；Z1为CH或N；并且R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者其中：R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；A2为氢或其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；n为1、2、3、4、或5；Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者A1为其中：Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；前提条件是所述化合物不为：2.根据权利要求1所述的化合物，其被进一步定义为：或其药学上可接受的盐，其中：R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且x为1、2、或3；R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R3为NHC(Y2)R16，其中：Y2为O、NH、或NOH；并且R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R4和R5各自独立地选自氢和卤素；X1为O、S、或NH；A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2，或者其中：X4为-CH2-或-O-；R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者其中：Z1为CH或N；并且R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者其中：R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；A2为氢或其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；n为1、2、3、或4；Z2为N或CH；并且R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者A1为其中：Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；前提条件是所述化合物不为：3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12、和A2如上定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：其中：R1、R3、R4、R5、R9、R11、R12、和A2如上定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：或其药学上可接受的盐其中：R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：A3为烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且x为1、2、或3；R3为NHC(O)R16，其中：R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R4和R5各自独立地选自氢和卤素；R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或其中：R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；A2为其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；n为1、2、3、4、或5；Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：其中：X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和Y1如上定义。7.根据权利要求1、2和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和Y1如上定义。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12、和A3如上定义。9.根据权利要求1、2和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：其中：R1、R3、R4、R5、R9、R12、和A3如上定义。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3，其中：A3为氢、烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且x为2或3。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述烷二基(C≤8)为-CH2-。12.根据权利要求10或权利要求11中任一项所述的化合物，其中A3为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。13.根据权利要求12所述的化合物，其中A3为甲基。14.根据权利要求10或权利要求11中任一项所述的化合物，其中A3为酰基(C≤12)或取代的酰基(C≤12)。15.根据权利要求14所述的化合物，其中A3为乙酰基。16.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中x为2。17.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中x为3。18.根据权利要求1、3、6、8和10-17中任一项所述的化合物，其中R2为羟基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3为NHC(O)R16，其中：R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式。20.根据权利要求19所述的化合物，其中R16为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。21.根据权利要求20所述的化合物，其中R16为烷氧基(C≤8)。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R16为甲氧基或乙氧基。23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3为NHC(NH)R16，其中：R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式。24.根据权利要求23所述的化合物，其中R16为烷基氨基(C≤8)或取代的烷基氨基(C≤8)。25.根据权利要求24所述的化合物，其中R16为烷基氨基(C≤8)。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R16为甲基氨基。27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为氢。28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。29.根据权利要求28所述的化合物，其中R4为氟。30.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5为氢。31.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5为卤素。32.根据权利要求28所述的化合物，其中R5为氟。33.根据权利要求1、3、6、8、10-32中任一项所述的化合物，其中X1为O。34.根据权利要求1所述的化合物，其中A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2。35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述A1的烷二基(C≤12)或取代的烷二基(C≤12)为-CH2CH2CH2CH2-。36.根据权利要求34或权利要求35所述的化合物，其中A2为：其中：n为1或2；并且R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。37.根据权利要求36所述的化合物，其中n为1。38.根据权利要求36或权利要求37所述的化合物，其中A2被进一步定义为：其中：R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。39.根据权利要求36至38中任一项所述的化合物，其中R13为羟基。40.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物，其中A1为：其中：X4为-CH2-或-O-；R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；Z1为CR17或N；并且R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者其中：R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。41.根据权利要求40所述的化合物，其中A1为：其中：X4为-CH2-或-O-；R8为氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R9为氢、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者其中：R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者其中：R14为烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、或二烷基氨基(C≤12)；R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)；A2为其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；n为1、2、3、或4；R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。42.根据权利要求41所述的化合物，其中X4为-O-。43.根据权利要求41所述的化合物，其中X4为-CH2-。44.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其中R8为氢。45.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其中R8为烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)。46.根据权利要求45所述的化合物，其中R8为甲基。47.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中R9为氢。48.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中R9为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。49.根据权利要求48所述的化合物，其中R9为甲氧基。50.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中R9为烷硫基(C≤8)或取代的烷硫基(C≤8)。51.根据权利要求50所述的化合物，其中R9为-SCH3。52.根据权利要求41至51中任一项所述的化合物，其中R10为氧代基。53.根据权利要求41至51中任一项所述的化合物，其中R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-，其中：A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者其中：R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。54.根据权利要求53所述的化合物，其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)。55.根据权利要求54所述的化合物，其中A4为芳基(C≤12)。56.根据权利要求55所述的化合物，其中A4为苯基。57.根据权利要求54所述的化合物，其中A4为取代的芳基(C≤12)。58.根据权利要求57所述的化合物，其中A4为4-羟基苯基。59.根据权利要求53所述的化合物，其中A4为：其中：R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。60.根据权利要求59所述的化合物，其中R17为羟基。61.根据权利要求41至52中任一项所述的化合物，其中R11为氢。62.根据权利要求41至52中任一项所述的化合物，其中R11为羟基。63.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为氢。64.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。65.根据权利要求64所述的化合物，其中R12为甲氧基。66.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)或其取代形式。67.根据权利要求66所述的化合物，其中所述R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2CH2CH2-。68.根据权利要求66或权利要求67中任一项所述的化合物，其中所述R12的烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。69.根据权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中R12为-OCH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。70.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)或其取代形式。71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2CH2-。72.根据权利要求70或权利要求71所述的化合物，其中所述R12的烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。73.根据权利要求70至72中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。74.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)或其取代形式。75.根据权利要求70所述的化合物，其中所述R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2-。76.根据权利要求74或权利要求75中任一项所述的化合物，其中所述R12的烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。77.根据权利要求74至76中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)NHCH2CH2NHCH(CH3)2。78.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为：其中：R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；并且R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。79.根据权利要求78所述的化合物，其中R12为：其中：R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。80.根据权利要求79所述的化合物，其中R14为烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)。81.根据权利要求80所述的化合物，其中R14为异丙基氨基。82.根据权利要求79所述的化合物，其中R14为烷氧基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。83.根据权利要求82所述的化合物，其中R14为异丙氧基。84.根据权利要求79至83中任一项所述的化合物，其中R15为氢。85.根据权利要求79至83中任一项所述的化合物，其中R15为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。86.根据权利要求85所述的化合物，其中R15为甲氧基。87.根据权利要求41至86中任一项所述的化合物，其中A2为氢。88.根据权利要求41至86中任一项所述的化合物，其中A2被进一步定义为：其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；n为1、2、3、4、或5；Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。89.根据权利要求88所述的化合物，其中A2为：其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；n为1、2、3、或4；R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。90.根据权利要求88或权利要求89中任一项所述的化合物，其中n为1、2、或3。91.根据权利要求90所述的化合物，其中n为1。92.根据权利要求90所述的化合物，其中n为2。93.根据权利要求88至91中任一项所述的化合物，其中A2被进一步定义为：其中：X5为O、S、或NR18；其中：R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；并且R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。94.根据权利要求88至93中任一项所述的化合物，其中X5为O。95.根据权利要求88至93中任一项所述的化合物，其中X5为NR18。96.根据权利要求95所述的化合物，其中R18为氢。97.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为氢。98.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为氨基。99.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为羧基。100.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为肼基。101.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为羟基。102.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为卤素。103.根据权利要求102所述的化合物，其中R13为氟。104.根据权利要求103所述的化合物，其中R13为碘。105.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。106.根据权利要求105所述的化合物，其中R13为卤代烷基(C≤12)。107.根据权利要求106所述的化合物，其中R13为三氟甲基。108.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为烷氧基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。109.根据权利要求108所述的化合物，其中R13为烷氧基(C≤12)。110.根据权利要求109所述的化合物，其中R13为甲氧基。111.根据权利要求108所述的化合物，其中R13为取代的烷氧基(C≤12)。112.根据权利要求111所述的化合物，其中R13为2-氨基乙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-叠氮基乙氧基、羧基甲氧基、或羧基乙氧基。113.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为酰氧基(C≤12)或取代的酰氧基(C≤12)。114.根据权利要求113所述的化合物，其中R13为酰氧基(C≤12)。115.根据权利要求114所述的化合物，其中R13为乙酰氧基。116.根据权利要求1、6、7和10至39中任一项所述的化合物，其中A1为：其中：Y1为烷二基(C≤8)...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·C·尼科拉乌，李若凡，鲁照永，孙泰翼，J·伍兹，E·N·皮特斯诺斯，
申请(专利权)人：威廉马歇莱思大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
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