【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及分子生物学领域。更具体地，本公开涉及抗体的位点特异性递送的方法。
技术介绍
1、基于抗体的疗法，包含那些使用单克隆抗体、抗体-药物缀合物、双特异性抗体、检查点抑制剂等的疗法，已经认识到它们其在治疗各种癌症方面的临床潜力。1-4然而，尽管大多数治疗性抗体对其靶标具有高亲和力的事实，但这些相同靶标在正常组织中的存在会显著限制治疗剂击中其靶标的能力，而不会在健康细胞中诱导不可接受的“靶上”毒性。5-7此外，治疗性抗体向如脑或骨等一些组织的低水平递送会显著限制其在这些组织中治疗疾病的功效。8因此，很可能增强抗体的抗原和组织两者特异性将最终转变用于癌症临床治疗的抗体疗法的功效。
2、最初诊断为转移性乳腺癌(bca)的患者中有一半将发生骨转移。9仅发生骨骼转移的患者通常比发生重要器官转移的患者预后更好。9,10此外，骨转移与如脊髓压迫、病理性骨折和高钙血症等严重症状有关。11尽管对分子机制有了深入的了解，12,13仍然缺乏能够消除癌细胞的有效疗法。14骨并不是转移性播散的最终目的地。最近的基因组分析揭示了频繁的“转移到转移”播种。15-17超过三分之二的仅骨转移随后发展为其它器官的继发性转移，最终导致患者死亡。9,10事实上，最初在非骨器官中发现的一些转移实际上是从亚临床骨微转移(bmm)播种的结果。这显然是癌细胞最初到达骨骼并且然后获得更具侵袭性的表型，从而允许其在骨骼和其它位点两者创建更明显的转移的结果。18因此，对于预防bmm在骨组织和非骨组织两者中创建更明显的转移的策略存在未满足的需求。
3、
技术实现思路
1、在某些所述中，本公开提供了用于治疗或预防受试者的骨疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的骨靶向缀合物，所述骨靶向缀合物包括二膦酸盐(bp)，所述bp与多肽或蛋白质缀合。在一个实施例中，本公开提供了用于治疗或预防受试者的骨肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的骨靶向缀合物，所述骨靶向缀合物包括二膦酸盐(bp)，所述bp与抗体缀合。
2、在某些方面，所述骨疾病是骨质疏松症、骨软化症、牙周炎、类风湿性关节炎、代谢性骨疾病、甲状旁腺病症、类固醇诱导的骨质疏松症、化学疗法诱导的骨丢失、绝经前骨丢失、脆性和复发性骨折、肾性骨营养不良、骨感染或佩吉特氏病(paget's disease)。本文所提供的方法和组合物可以用于减少皮质和/或小梁骨损失，减少皮质和/或小梁骨矿物质含量损失，改善骨生物力学抗性，增加骨形成，和/或减少骨吸收。
3、在一些方面，所述受试者患有骨癌或骨转移。在特定方面，所述骨癌是尤文肉瘤(ewing sarcoma)、骨肉瘤或软骨肉瘤。在某些方面，所述骨转移来自乳腺癌、骨髓瘤、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌或膀胱癌。在具体方面，所述骨转移是乳腺癌骨转移。在一些方面，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在某些方面，所述乳腺癌是her2阴性乳腺癌。在其它方面，所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。
4、在某些方面，所述bp是带负电荷的。在一些方面，所述bp是阿仑膦酸盐(alendronate)、唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、亚甲基二磷酸(medronic acid)、氨基亚甲基二膦酸、氯膦酸盐(clodronate)、依替膦酸盐(etidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、帕米膦酸盐(pomidronate)、奈立膦酸盐(neridonate)、奥帕膦酸盐(olpadronate)或奥昔膦酸盐(oxidronate)。在特定方面，所述bp是阿仑膦酸盐(aln)。
5、在一些方面，所述bp与以下缀合：肾上腺素能激动剂、抗凋亡因子、凋亡抑制剂、细胞因子受体、细胞因子、细胞毒素、促红细胞生成剂、谷氨酸脱羧酶、糖蛋白、生长因子、生长因子受体、激素、激素受体、干扰素、白介素、白介素受体、激酶、激酶抑制剂、神经生长因子、纺锤蛋白(netrin)、神经活性肽、神经活性肽受体、神经源性因子、神经源性因子受体、神经纤毛蛋白、神经营养因子、神经营养蛋白、神经营养蛋白受体、n-甲基-d-天冬氨酸拮抗剂、神经丛蛋白、蛋白酶、蛋白酶抑制剂、蛋白质脱羧酶、蛋白质激酶、蛋白质激酶抑制剂、蛋白水解蛋白、蛋白水解蛋白抑制剂、臂板蛋白、臂板蛋白受体、血清素转运蛋白、血清素摄取抑制剂、血清素受体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂受体或肿瘤抑制剂。
6、在一些方面，所述抗体是单克隆抗体、双特异性抗体、fab'、f(ab')2、f(ab')3、单价scfv、二价scfv、单结构域抗体或纳米抗体。在某些方面，所述抗体是免疫检查点抑制剂。在特定方面，所述抗体是抗her2抗体、抗cd99抗体、抗igf-ir抗体、抗pd-l1、抗pd-1、抗ctla4抗体、抗siglec-15抗体、抗rankl抗体或抗tgfβ抗体。在具体方面，所述抗体是抗her2抗体，如曲妥珠单抗(赫赛汀)、帕妥珠单抗(帕捷特)或阿特朱单抗(atezolizumab)。在特定方面，所述抗体是曲妥珠单抗。在一些方面，骨靶向缀合物包括阿仑膦酸盐，所述阿仑膦酸盐与曲妥珠单抗缀合。在某些方面，所述抗体不是抗m-csf抗体。
7、在某些方面，所述bp不与所述抗体的fc区上的n-聚糖缀合。在一些方面，使用pclick缀合、nhs-酯化学或半胱氨酸化学将所述bp与所述抗体位点特异性地缀合。在特定方面，使用pclick缀合将所述bp与所述抗体位点特异性地缀合。在一些方面，所述bp与所述抗体的ch2-ch3接合部缀合。在一些方面，使用4-氟苯基氨基甲酸酯赖氨酸(fphek)将所述bp与所述抗体缀合。在特定方面，fphek与来自金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)的蛋白a(fb蛋白)的b结构域的片段连接。在具体方面，pclick缀合包括抗体与具有用双环[6.1.0]壬炔(bcn)官能化的bp的叠氮化物官能部分的缀合。
8、在某些方面，所述骨靶向缀合物使得骨肿瘤生态位处的治疗性抗体的浓度增加，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者的骨肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的骨靶向缀合物，所述骨靶向缀合物包括二膦酸盐(BP)，所述BP与抗体缀合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有骨癌或骨转移。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨癌是尤文肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤或软骨肉瘤。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨转移来自乳腺癌、骨髓瘤、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌或膀胱癌。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述BP是带负电荷的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述BP是阿仑膦酸盐(alendronate)、唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、亚甲基二磷酸(medronic acid)、氨基亚甲基二膦酸、氯膦酸盐(clodronate)、依替膦酸盐(etidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、帕米膦酸盐(pomidr
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述BP是阿仑膦酸盐(ALN)。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2阴性乳腺癌。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体、双特异性抗体、Fab'、F(ab')2、F(ab')3、单价scFv、二价scFv、单结构域抗体或纳米抗体。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体是免疫检查点抑制剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗体是抗HER2抗体、抗CD99抗体、抗IGF-IR抗体、抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA4抗体、抗Siglec-15抗体、抗RANKL抗体或抗TGFβ抗体。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体是抗HER2抗体。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(Herceptin))、帕妥珠单抗(pertuzumab)(帕捷特(Perjeta))或阿特朱单抗(atezolizumab)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中骨靶向缀合物包括阿仑膦酸盐，所述阿仑膦酸盐与曲妥珠单抗缀合。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗体不是抗M-CSF抗体。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述BP不与所述抗体的Fc区上的N-聚糖缀合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中使用pClick缀合、NHS-酯化学或半胱氨酸化学将所述BP与所述抗体位点特异性地缀合。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中使用pClick缀合将所述BP与所述抗体位点特异性地缀合。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述BP与所述抗体的CH2-CH3接合部缀合。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中使用4-氟苯基氨基甲酸酯赖氨酸(FPheK)将所述BP与所述抗体缀合。
24.根据权利要求23所述的方法，其中FPheK与来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的蛋白A(FB蛋白)的B结构域的片段连接。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中pClick缀合包括抗体与具有用双环[6.1.0]壬炔(BCN)官能化的BP的叠氮化物官能部分的缀合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述骨靶向缀合物使得骨肿瘤生态位处的治疗性抗体的浓度增加，抑制骨中的癌症发展和/或限制向其它器官的继发性转移。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述骨靶向缀合物使得微转移诱导的溶骨性病变减少。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述方法包括进一步施用另外的抗癌疗法。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防受试者的骨肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的骨靶向缀合物，所述骨靶向缀合物包括二膦酸盐(bp)，所述bp与抗体缀合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有骨癌或骨转移。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨癌是尤文肉瘤(ewing sarcoma)、骨肉瘤或软骨肉瘤。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨转移来自乳腺癌、骨髓瘤、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌或膀胱癌。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述bp是带负电荷的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述bp是阿仑膦酸盐(alendronate)、唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、亚甲基二磷酸(medronic acid)、氨基亚甲基二膦酸、氯膦酸盐(clodronate)、依替膦酸盐(etidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、帕米膦酸盐(pomidronate)、奈立膦酸盐(neridonate)、奥帕膦酸盐(olpadronate)或奥昔膦酸盐(oxidronate)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述bp是阿仑膦酸盐(aln)。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是her2阴性乳腺癌。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体、双特异性抗体、fab'、f(ab')2、f(ab')3、单价scfv、二价scfv、单结构域抗体或纳米抗体。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体是免疫检查点抑制剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗体是抗her2抗体、抗cd99抗体、抗igf-ir抗体、抗pd-l1、抗pd-1、抗ctla4抗体、抗siglec-15抗体、抗rankl抗体或抗tgfβ抗体。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体是抗her2抗体。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(herceptin))、帕妥珠单抗(pertuzumab)(帕捷特(perjeta))或阿特朱单抗(atezolizumab)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中骨靶向缀合物包括阿仑膦酸盐，所述阿仑膦酸盐与曲妥珠单抗缀合。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗体不是抗m-csf抗体。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述bp不与所述抗体的fc区上的n-聚糖缀合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中使用pclick缀合、nhs-酯化学或半胱氨酸化学将所述bp与所述抗体位点特异性地缀合。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中使用pclick缀合将所述bp与所述抗体位点特异性地缀合。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述bp与所述抗体的ch2-ch3接合部缀合。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中使用4-氟苯基氨基甲酸酯赖氨酸(fphek)将所述bp与所述抗体缀合。
24.根据权利要求23所述的方法，其中fphek与来自金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)的蛋白a(fb蛋白)的b结构域的片段连接。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中pclick缀合包括抗体与具有用双环[6.1.0]壬炔(bcn)官能化的bp的叠氮化物官能部分的缀合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述骨靶向缀合物使得骨肿瘤生态位处的治疗性抗体的浓度增加，抑制骨中的癌症发展和/或限制向其它器官的继发性转移。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述骨靶向缀合物使得微转移诱导的溶骨性病变减少。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述方法包括进一步施用另外的抗癌疗法。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法包括外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法或细胞因子疗法。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法包括免疫疗法或化学疗法。
31.一种包括与抗体缀合的二膦酸盐(bp)的骨靶向缀合物的用途，其用于治疗或预防患有癌症的受试者的骨肿瘤。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述受试者患有骨癌或骨转移。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述骨癌是尤文肉瘤、骨肉瘤或软骨肉瘤。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述骨转移来自乳腺癌、骨髓瘤、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌或膀胱癌。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的用途，其中所述bp是带负电荷的。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述bp是阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、亚甲基二磷酸、氨基亚甲基二膦酸、氯膦酸盐、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐或奥昔膦酸盐。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的用途，其中所述抗体是抗her2抗体。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的用途，其中所述bp与所述抗体的ch2-ch3接合部缀合。
40.根据权利要...
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