3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物的用途。本发明专利技术提供了3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物的用途，具体为3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物及其盐或水合物，或含有它们的药物组合物在制备SIRT2抑制剂、治疗或预防癌症的药物、治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途。所述的3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物的结构如式Ⅰ所示。本发明专利技术3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物的化合物及其盐或水合物的药物组合物，在治疗或预防癌症、治疗或预防神经变性疾病方面均有作用，为本领域中的SIRT2抑制剂的开发、抗肿瘤和抗精神性疾病的开发提供了新的选择，具有很好的应用前景。

The use of 3 substituted 5H-[1,2,4] three azine [5,6-b] indole derivatives

The invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to the use of 3 substituted 5H, [1,2,4] three, [5,6, b], and indole derivatives. The present invention provides the use of 3 substituted 5H [1,2,4] three azine [5,6 b] indole derivatives, specifically the 3 substituted 5H [1,2,4] three azine b] indole derivatives, their salts or hydrates, or the pharmaceutical compositions containing them in the preparation of SIRT2 inhibitors, treatment or prevention of cancer drugs, treatment or prevention of neurodegenerative diseases. The use of drugs. The structure of the 3 substituted 5H, [1,2,4] three, [5,6, b], and indole derivatives is shown in formula I. The present invention is a compound of 3 substituted 5H [1,2,4] three azine [5,6 b] indole derivatives and their salt or hydrate pharmaceutical compositions. It has a role in the treatment or prevention of cancer, treatment, or prevention of neurodegenerative diseases. It provides a new way for the development of SIRT2 inhibitors in this field, the development of antitumor and antipsychotic diseases. It has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途。
技术介绍
组蛋白的乙酰化/去乙酰化修饰在基因表达调控中起重要作用。参与去乙酰化的酶除了经典的Ⅰ类和Ⅱ类HDAC(组蛋白去乙酰化酶)外，还有Ⅲ类HDAC，即沉默信息调节因子2蛋白(silentinformationregulator2protein)或称Sirtuin蛋白家族。Sirtuin蛋白家族是一类依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、核心区域高度保守的蛋白去乙酰化酶和ADP核糖基转移酶。哺乳动物有七种Sirtuin蛋白，即SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7，它们都具有高度保守的NAD+结合域和催化功能域。这些Sirtuin蛋白具有不同的亚细胞定位，其中，SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核内；SIRT3、SIRT4和SIRT5定位在线粒体中；而SIRT2主要分布在细胞浆中。这些蛋白的亚细胞定位还取决于细胞类型、状态和分子间相互作用等，如SIRT1和SIRT2可在细胞核和细胞浆之间穿梭，并且与细胞核和细胞浆中的蛋白相互作用。在所有的Sirtuin蛋白中，以SIRT1和SIRT3研究最为广泛。近年来，SIRT2正成为一个新的研究热点。目前已鉴定出了SIRT2的多种底物，包括组蛋白底物和非组蛋白底物。其中，组蛋白底物主要包括组蛋白H4K16、H3K18和H3K56，非组蛋白底物包括各种转录因子(如P300、FOXO3、FOXO1、HIF-1α、NF-κB和PGC-1α)、细胞周期相关酶(如BubR1、CDK9和CDH1/CDC20)、代谢酶(如LDH-A、PEPCK、ACLY、G6PD和PGAM)、细胞信号相关底物(如PRLR、K-Ras、PAR-3和TIAM1)和结构蛋白(如角蛋白8、α-微管蛋白)等。随着多种底物的发现及研究，表明SIRT2在调节相关生物过程中发挥着重要作用，也意味着SIRT2的异常可能会引发多种疾病。事实上，一系列的研究已证明，SIRT2与多种癌症(包括胶质瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤和结肠癌和乳腺癌等)和神经系统疾病(包括亨廷顿病和帕金森氏病等)等的发生发展密切相关。因此，SIRT2被认为是治疗这些疾病的一个潜在靶标，研发具有高选择性直接靶向SIRT2的小分子抑制剂，是一条治疗这些疾病的有效途径。
技术实现思路
本专利技术提供了3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途，具体为3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物及其盐或水合物，或含有它们的药物组合物在制备SIRT2抑制剂、治疗或预防癌症的药物、治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途。所述的3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的结构如式Ⅰ所示：其中，R1为-H、苄基、C1～C8烷基、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基或卤素；R2为-H、C1～C10烷基、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、取代的C6～C12芳基或取代的5～12元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；所述取代C6～C12芳基的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～12元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、-CN、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、对硝基苯基、-CF3、-NO2、或-NHR9；R8为-H、C3～C8环烷基、卤素、苯基、R9为C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、对硝基苯基或m＝0～4；n＝0～4；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。作为本专利技术优选的方案，R1为-H、苄基、C1～C8烷基、C1～C8烯基或C1～C8烷氧基；R2为-H、C1～C10烷基、C3～C8环烷基、卤素、取代的C6～C12芳基或取代的5～12元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；所述取代C6～C12芳基的取代基为-H、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～12元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、-CN、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、C3～C8环烷基、R9为C1～C8烷氧基、对硝基苯基或m＝0～4；n＝0～4；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。优选的，R1为-H、苄基、C1～C8烷基或C1～C8烯基；R2为-H、C1～C10烷基、C3～C8环烷基、取代的C6～C12芳基或取代的5～12元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；所述取代C6～C12芳基的取代基为-H、C1～C8烷氧基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～12元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、-CN、C1～C8烷氧基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、R9为对硝基苯基或m＝0～4；n＝0～4；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。进一步优选的，R1为-H、苄基、C1～C4烷基或C1～C4烯基；R2为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、或取代的5～10元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；R3～R7为-H、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～10元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、R9为对硝基苯基或m＝0～2；n＝0～2；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。更进一步优选的，R1为-H、苄基、C1～C4烷基或C1～C4烯基；R2为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、R3～R7为-H、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；R10～R21为-H、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、R9为对硝基苯基或m＝0～2；n＝0～2；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。最优的，R1为-H、苄基、C1～C4烷基或C1～C4烯基；R2为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、R3～R7为-H、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；R10～R21为-H、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、R9为对硝基苯基或m＝0～2；n＝0～2；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。所述3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的结构式为：上述3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途中，所述的癌症包括：胶质瘤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物的用途，具体为3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物及其盐或水合物，或含有它们的药物组合物在制备SIRT2抑制剂、治疗或预防癌症的药物、治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途；所述的3位取代的5H‑[1,2,4]三嗪[5,6‑b]吲哚衍生物的结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
2017.01.17 CN 201710034686X1.3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途，具体为3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物及其盐或水合物，或含有它们的药物组合物在制备SIRT2抑制剂、治疗或预防癌症的药物、治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途；所述的3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的结构如式Ⅰ所示：其中，R1为-H、苄基、C1～C8烷基、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基或卤素；R2为-H、C1～C10烷基、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、取代的C6～C12芳基或取代的5～12元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；所述取代C6～C12芳基的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～12元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、-CN、C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、对硝基苯基、-CF3、-NO2、或-NHR9；R8为-H、C3～C8环烷基、卤素、苯基、R9为C1～C8烯基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、对硝基苯基或m＝0～4；n＝0～4；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4。2.根据权利要求1所述的3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途，其特征在于：R1为-H、苄基、C1～C8烷基、C1～C8烯基或C1～C8烷氧基；R2为-H、C1～C10烷基、C3～C8环烷基、卤素、取代的C6～C12芳基或取代的5～12元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；所述取代C6～C12芳基的取代基为-H、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～12元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、-CN、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、C3～C8环烷基、R9为C1～C8烷氧基、对硝基苯基或m＝0～4；n＝0～4；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4；优选的，R1为-H、苄基、C1～C8烷基或C1～C8烯基；R2为-H、C1～C10烷基、C3～C8环烷基、取代的C6～C12芳基或取代的5～12元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；所述取代C6～C12芳基的取代基为-H、C1～C8烷氧基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、-OCF3、或-NHR9；所述取代的5～12元不饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、-CN、C1～C8烷氧基、卤素、苯基、对硝基苯基、-NO2、或-NHR9；R8为-H、R9为对硝基苯基或m＝0～4；n＝0～4；p＝1～4；q＝0～4；r＝1～4；进一步优选的，R1为-H、苄基、C1～C4烷基或C1～C4烯基；R2为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、或取代的5～10元不饱和杂环；所述的不饱和杂环含有1～4个杂原子，所述的杂原子为N、O或S；R3～R7为-H、C1～C4烷氧基、卤素、苯基、-CF3、-NO2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51