组合治疗及其用途和方法技术

本发明专利技术提供在有需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药：治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；和治疗有效量的结合至人PD‑1的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。

Combined therapy and its use and method

The present invention provides a method for the treatment of cancer in a person in need, including the treatment of a human drug: a monoclonal antibody combined with a human OX40, which contains: (a) a heavy chain variable region CDR1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO:1; (b) a heavy chain variable region CDR2, containing the amino acid sequence of SEQ ID NO:2; The heavy chain variable region CDR3 of the amino acid sequence of 3; (d) a light chain variable region CDR1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO:7; (E) a light chain variable region containing the sequence of the amino acid sequence containing SEQ ID NO:8; and (f) a light chain variable region containing the sequence of the amino acid sequence of the ID NO:7; and a monoclonal antibody combined with the therapeutic effective quantity. It includes: (a) a heavy chain variable region CDR1 containing the amino acid sequence of the SEQ ID NO:54; (b) a heavy chain variable zone CDR2 containing the amino acid sequence of the SEQ ID NO:55; (c) a heavy chain variable region containing the sequence of the amino acid sequence containing the SEQ. The light chain variable region CDR2 of 58 amino acid sequence; and (f) light chain variable region CDR3 containing SEQ ID NO:59 amino acid sequence.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合治疗及其用途和方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年8月4日提交的美国申请序列号62/200,779和2015年8月13日提交的美国申请序列号62/204,555的优先权。优先权申请的公开视为本申请公开的一部分(且在此引入作为参考)。序列表本申请包含序列表，其以ASCII格式电子提交且以其整体在此引入作为参考。所述ASCII拷贝，在2016年7月29日创建，命名为PU65945PCT_SL.txt且大小为110,170字节。
本专利技术涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。特别是，本专利技术涉及抗OX40抗原结合蛋白(ABP)(包括人OX40的单克隆抗体)和一种或多种抗PD-1ABP(包括人PD-1的单克隆抗体)的组合。
技术介绍
对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生，且其特征为恶性细胞的增殖，其具有无限生长、局部扩张和全身转移的潜力。正常过程的失调包括信号转导途径的异常，以及对与不同于正常细胞中所发现的那些的因子的反应。免疫疗法为治疗过度增生疾病的方法之一。科学家和临床医生在各种类型的癌症免疫疗法的开发上已遇到的主要障碍为打破对自身抗原(癌症)的耐受性，以产生强大的抗肿瘤反应，使肿瘤消退。与靶标为肿瘤的小分子与大分子药剂的传统开发不同，癌症免疫疗法靶向免疫系统的细胞，其具有产生效应细胞记忆池的潜力，以诱发更持久的效应并使复发最小化。OX40为涉及免疫系统的多种过程的共刺激分子。结合至OX40受体并调节OX40信号传递的抗原结合蛋白与抗体是本领域已知的，并已公开作为用于如癌症的免疫疗法。PD-1配体PD-L1和PD-L2与T细胞上发现的PD-1受体的结合抑制了T细胞增殖和细胞因子的产生。PD-1配体的上调发生在一些肿瘤中，并且通过该途径的信号传导可有助于抑制活性T细胞对肿瘤的免疫监视。结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用的抗原结合蛋白和抗体可以释放对PD-1途径介导的免疫应答包括抗肿瘤免疫应答的抑制。增强抗肿瘤的T细胞功能和诱导T细胞增殖是治疗癌症的一种强有力的新方法。目前市场上有三种免疫肿瘤学抗体(例如免疫调节剂)。认为抗CTLA-4(/伊匹单抗)在T细胞启动时可以增强免疫反应，并且认为抗PD-1抗体(/纳武单抗和/派姆单抗)在局部肿瘤微环境中起作用，其通过在已经被引发和激活的肿瘤特异性T细胞中释放抑制性检查点。尽管最近在癌症治疗上已有许多进展，但仍需要更有效和/或增强的治疗患有癌症的个体的疗法。本专利技术的涉及组合疗法以增强抗肿瘤免疫性的组合与方法可解决此需求。
技术实现思路
本专利技术提供了在有需要的人中治疗癌症的方法，包括给药治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，其包含(a)包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQIDNO.3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO.7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQIDNO.8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQIDNO.9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3，和派姆单抗，或与其具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的抗体。本专利技术还提供了药物组合物和试剂盒，其包含结合至人OX40的单克隆抗体和派姆单抗。本专利技术进一步提供了在有需要的人中治疗癌症的方法，包括给药治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，该单克隆抗体包含VH(可变重链)区和VL(可变轻链)区，该VH(可变重链)区包括与SEQIDNO:4的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL(可变轻链)区包括与SEQIDNO:10的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列；以及给药派姆单抗，或与其具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的抗体。本专利技术还提供药物组合物和试剂盒，其包含结合至人OX40的单克隆抗体和派姆单抗。本专利技术还提供在有需要的人中治疗癌症的方法，包括给药治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，该单克隆抗体包含VH(可变重链)区和VL(可变轻链)区，该VH(可变重链)区包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL(可变轻链)区包括与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列；以及给药派姆单抗，或与其具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的抗体。本专利技术还提供药物组合物和试剂盒，其包含结合至人OX40的单克隆抗体和派姆单抗。本专利技术还提供在患有癌症的人中减小肿瘤大小的方法，包括向所述人给药治疗有效量的抗体106-222和治疗有效量的派姆单抗。在一些方面，本专利技术提供在有需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药:治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；和治疗有效量的结合至人PD-1的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQIDNO:56的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO:57的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQIDNO:58的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQIDNO:59的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，结合至人OX40的单克隆抗体包含VH区和VL区，该VH区包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL区包含与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述结合至人PD-1的单克隆抗体包含VH区和VL区，该VH区包含与SEQIDNO:52的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在有需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药:治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；和治疗有效量的结合至人PD‑1的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.04 US 62/200,779;2015.08.13 US 62/204,5551.在有需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药:治疗有效量的结合至人OX40的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；和治疗有效量的结合至人PD-1的单克隆抗体，其包含：(a)包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQIDNO:56的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO:57的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQIDNO:58的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQIDNO:59的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。2.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人OX40的单克隆抗体包含VH区和VL区，该VH区包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL区包含与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。3.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人PD-1的单克隆抗体包含VH区和VL区，该VH区包含与SEQIDNO:52的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL区包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。4.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人OX40的单克隆抗体包含VH区和VL区，该VH区包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL区包含与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，且所述结合至人PD-1的单克隆抗体包含VH区和VL区，该VH区包含与SEQIDNO:52的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该VL区包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。5.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人OX40的单克隆抗体包含重链和轻链，该重链包含与SEQIDNO:48的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:49的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。6.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人PD-1的单克隆抗体包含重链和轻链，该重链包含与SEQIDNO:50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:51的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。7.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人OX40的单克隆抗体包含重链和轻链，该重链包含与SEQIDNO:48的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:49的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，且所述结合至人PD-1的单克隆抗体包含重链和轻链，该重链包含与SEQIDNO:50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:51的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。8.权利要求1所述的方法，其中所述结合至人OX40的单克隆抗体包含重链和轻链，该重链包含SEQIDNO:48的氨基酸序列，该轻链包含SEQIDNO:49的氨基酸序列，且所述结合至人PD-1的单克隆抗体包含重链和轻链，该重链包含SEQIDNO:50的氨基酸序列，该轻链包含SEQIDNO:51的氨基酸序列。9.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。10.权利要求1至9任一项所述的方法，其中所述癌症选自：黑素瘤、肺癌、肾癌、乳腺癌、头颈癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌和胃癌。11.权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述结合至OX40的单克隆抗体和所述结合至人PD-1的单克隆抗体同时给药。12.权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述结合至人OX40的单克隆抗体和所述结合至人PD-1的单克隆抗体以任何顺序相继给药。13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述结合至OX40的单克隆抗体和/或结合至人PD-1的单克隆抗体被静脉内给药。14.权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述结合至OX40的单克隆抗体和/或所述结合至人PD-1的单克隆抗体被瘤内给药。15.权利要求1至14任一项所述的方法，其中所述结合至OX40的单克隆抗体以约0.1mg/kg至约10mg/kg的剂量给药。16.权利要求1至15所述的方法，其中所述结合至OX40的单克隆抗体以选自以下的频率给药：每天一次，每周一次，每两...

【专利技术属性】
技术研发人员：A胡斯，D考夫曼，E皮涅罗，H斯特鲁姆佩尔，N雅纳曼德拉，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，默沙东公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB