本发明专利技术涉及本发明专利技术属于医药化工领域，涉及c‑Met和HDACs双重抑制剂及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一种杂环烷类衍生物及其作为c‑Met和HDACs双重抑制剂或者用于制备抗癌药物的用途。更具体地，本发明专利技术涉及通式I所示的化合物，其异构体或其可药用盐。本发明专利技术的化合物能够有效抑制c‑Met和HDACs的活性，具有应用于防治肿瘤等疾病的潜力。
Compound, medicinal composition containing the compound and its use
The invention relates to the field of medicine and chemical engineering, and relates to double inhibitors of C Met and HDACs and their uses. In particular, the present invention relates to a heterocyclic alkane derivative and its use as a double inhibitor of C Met and HDACs or for the preparation of anticancer drugs. More specifically, the invention relates to a compound, its isomer or its pharmaceutically acceptable salt as shown in general formula I. The compounds of the invention can effectively inhibit the activity of C Met and HDACs, and have potential for the prevention and treatment of tumors and other diseases.
【技术实现步骤摘要】
化合物、含有该化合物的药用组合物及其用途
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种化合物、含有该化合物的药用组合物及其用途。
技术介绍
细胞间充质上皮转化因子(cellular-mesenchymaltoepithelialtransitionfactor，c-Met)是肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor/scatterfactor，HGF/SF)的高亲和性受体，HGF/c-Met信号通路被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。HGF和/或c-Met在多种实体瘤(肝、乳腺、胰腺、肺、肾脏、膀胱、子宫、脑和前列腺等恶性肿瘤)中异常高浓度表达，与转移表型和不良预后相关。HGF/c-Met信号通路的激活赋予癌症治疗的耐药性(如EGFR和BRAF激酶抑制剂)，肿瘤微环中HGF的上调也使得抗癌激酶抑制剂产生耐药性。由于异常的HGF/c-Met信号在人类肿瘤形成、侵袭/转移中的重要作用，抑制HGF/c-Met信号成为癌症治疗的重要策略。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)不仅调节组蛋白的乙酰化，而且调控大量的非组蛋白底物，包括与肿瘤发展、细胞周期控制、凋亡、血管生成和细胞侵袭相关的蛋白。目前哺乳动物细胞中共发现18个HDAC的亚型，分为四类(I、II、III((SIRT1-7)和IV)，它们在多种癌症中表达上调。HDACs抑制剂阻断血管的生成、阻止细胞生长，导致肿瘤细胞的分化和凋亡，其疗效已经在临床上获得验证。在HGF/c-Met信号通路中，HGF与c-MET首先结合诱导c-MET二聚，然后位于c-MET的活化环(A-loop)中的两个催化络氨酸残基(Tyr-1234和Tyr-1235)被转移磷酸化，导致c-MET的C端多功能结合位点的Tyr-1234和Tyr-1235自磷酸化，募集GAB1、GAB2、PLC和SRC等多个细胞质效应子(cytoplasmiceffectors)，激活RAS–RAF–MEK–MAPK和PI3K–AKT通路，使原癌基因(c-Myc)和G1/S-特异性周期蛋白-D1(cyclinD1)表达升高，细胞周期检查点蛋白p21和p27活性降低，促进细胞周期进程和生存。HDACs也是细胞周期进程的关键调节因子，抑制HDACs，能够使p21和p27表达升高，降低cyclinD1的转录，加快c-Myc的降解。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种化合物、含有该化合物的药用组合物，其用于抑制c-MET和HDACs的活性，阻断其调节肿瘤细胞生长的能力，从而起到治疗癌症的目的。根据本专利技术具体实施方式的式IV的化合物或其盐，其中：Ar是-phenyl或-quinolin-6-yl；n是1、2、3、4、5、6或7；Ar'是-OH、-NHOH或-OC2H5。根据本专利技术具体实施方式的化合物，其选自在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的Ar是-phenyl。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的Ar是-quinolin-6-yl。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的n是3。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的n是5。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的n是6。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的n是7。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的Ar'是-OH。在本专利技术化合物的一个实施方案中，其中所述的Ar'是-NHOH。根据本专利技术的具体实施方式，其中涉及通式I和通式II所示的化合物本专利技术中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。本专利技术中使用的术语“卤代烷基”意指一种如上定义的烷基，其中每个氢原子可相继被卤素原子代替。卤代烷基的实例包括，但不限于：-CH2F、-CHF2、-CF3。本申请中使用的术语“烷基”是指包括具有指定数目碳原子的支链的和直链的饱和脂族烃基，例如C1-C6烷基中的C1-C6被定义为包括具有1、2、3、4、5或6个以线型或支链型排列的碳的基团。如上定义的C1-C6烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。本专利技术的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语“药学可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,etal.J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述药学可接受的盐可通过使本专利技术化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本专利技术化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。本专利技术化合物的药学可接受的盐包括，但是并不局限于，通式I化合物与无机碱制备的盐如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等；由有机碱获得的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，其中取代的胺类包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。此外，本专利技术化合物的药学可接受的盐还包括，但不限于，通式II化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐；以及通式II化合物与各种有机酸如马来酸、富马酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、棕榈酸、水杨酸等所成的盐。本专利技术化合物的游离形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本专利技术目的，各式盐与它们各自的游离形式相当。本专利技术中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本专利技术包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。一般来说，对于本专利技术的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。本专利技术化合物及其药学可接受的盐还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。本文中使用的术语“药学可接受的载体”或“赋形剂”是指包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或包胶剂，所述包胶剂例如脂质体、环糊精、包胶聚合递送体系或聚乙二醇基质，其用于受试者、优选人类时是可接受的。本专利技术涉及通式I、通式II的化合物、其所有可能的异构体、前药、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物用于生产药物的用途，所述药物可以用于治疗和/或预防由c-Met和HDACs异常表达引起的相关的疾病。另一方面，本专利技术的通式I、II的化合物或其药学可接受的盐可以单独使用，或与药学可接受的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式IV的化合物或其盐，
【技术特征摘要】
1.一种式IV的化合物或其盐，其中，Ar为-phenyl或-quinolin-6-yl；n为1、2、3、4、5、6或7；Ar'为-OH、-NHOH或-OC2H5。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Ar为-phenyl或-quinolin-6-yl；n为3、5、6或7；Ar'为-OH。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Ar为-phenyl或-quinolin-6-yl；n为3、5、6或7；Ar'为-NHOH。4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物选自5.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴弼东，邵帅，刘晶晶，
申请(专利权)人：北京凯恩梅格医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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