药物球囊的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物球囊的制备方法，其包括如下步骤：将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理；将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。本发明专利技术药物球囊的制备方法，在球囊表面形成均匀的多孔结构，药物均匀分布在多孔结构中，这样，可以增加药物颗粒的比表面积，使得药物在球囊扩张时能够充分地和靶细胞位点接触，均匀地释放到病变部位并被细胞吸收，从而提高药物球囊预防再狭窄、内膜增生的治疗效果。

Preparation of drug balloon

The invention relates to a preparation method of a drug balloon, which comprises the following steps: a mixed solution containing a drug, a polymer and a solvent is evenly coated on the surface of the balloon; the coated balloon is cryopreserved at a low temperature, and the balloon is treated by vacuum drying after the cryogenic treatment of the cryopreservation, and the drug is obtained. The temperature of the cryopreservation is not higher than the solidification point of the solvent, and the temperature of the vacuum drying process is lower than the solidification point of the solvent, and is lower than the glass temperature of the polymer. The preparation method of the drug balloon has a homogeneous porous structure on the surface of the balloon, and the drug is evenly distributed in the porous structure so that the specific surface area of the drug particles can be increased, so that the drug can be fully exposed to the target cell site when the balloon dilatation is expanded and evenly released to the lesion site and absorbed by the cell. It can improve the therapeutic effect of drug balloon to prevent restenosis and intimal hyperplasia.

【技术实现步骤摘要】
药物球囊的制备方法
本专利技术涉及医疗器械
，特别是涉及一种药物球囊的制备方法。
技术介绍
近年来，药物涂层支架在治疗血管狭窄方面取得了极大的成功。但长期的临床试验结果表明，药物涂层支架会对人体产生由金属构架和多聚物载体造成的副反应及血管内晚期血栓的风险，术后产生的支架内再狭窄也成为了另一棘手的问题。在随后的新器械和治疗技术的研究中，药物涂层球囊(DrugCoatedBalloon,以下简称“DCB”或“药物球囊”)成为了治疗支架内再狭窄的新兴手段，由于其独特优势而得到了广泛应用。DCB的作用机理是将抗细胞增殖药物均匀涂覆在球囊表面，将其运送到血管病变部位后，通过球囊的短时间扩张撕裂并挤压血管，使得药物快速释放并粘附在血管壁后撤离球囊，药物的短期暴露就能达到较长时间治疗效果的目的。DCB的独特构造避免了由金属构架和多聚物载体造成的副反应。DCB的优点在于将药物均匀涂布于球囊表面，在其扩张过程中将药物均匀释放在血管壁，避免了药物在部分血管壁区域的富集而造成人体的全身毒副作用。药物涂层球囊的治疗效果不仅取决于球囊表面药物涂层的均匀性，更取决于扩张过程中球囊表面药物的均匀释放以及粘结在血管壁上的药物的均匀性。因此如何实现药物球囊表面涂层的均匀涂覆和扩张释放后药物在靶组织中的均匀分配成为了决定其最终治疗效果的关键因素。药物球囊的最早制备方法是手工涂覆技术，该制备技术受人为因素影响较大，药物涂层在球囊表面分布不均匀，使得其在扩张过程中，不能实现药物均匀的释放以及均匀地粘附在靶血管组织，与血管组织的亲脂位点充分粘附结合的目的。由于血管个别部位较多药物的释放，还可能会引发人体的全身毒性。目前，对于不同类型的药物球囊可以通过在涂覆过程中应用振动器来解决均匀性的问题。该技术采取离心力或者振动来将生物活性液体涂覆在球囊表面，通过旋转来达到一定的离心力来实现均匀涂覆，但是由于在此过程中，活性液体在离心力作用下会在球囊表面富集，从而不能实现药物涂层的均匀分布。还有一种技术来解决球囊表面紫杉醇涂层的均匀性问题，该技术是先将球囊表面进行磨损喷丸，或者是碳酸氢钠处理，在球囊表面形成一定的粗糙度，或者使其具有一定的纹理，再将活性药物涂覆在球囊表面。但磨损等处理也会对球囊的性能产生一定的影响。另外一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法包括步骤:先将药物制成药物溶液；然后将药物溶液与药物不相容的干涉溶剂相混合后进入双流道的超声喷头中对球囊扩张导管进行涂装。该方法主要是通过让药物溶液在超声喷涂前与另外一种不相容的干涉溶剂混合，药物分子从混合溶液中以晶体形式析出，然后进入超声喷头进行超声喷涂。该方法通过控制晶粒度的均匀性来提高涂层的均匀性。此方法的缺点在于，药物晶体和光滑的球囊表面是依靠物理作用吸附在球囊表面，从溶液中析出的晶体形式的药物会堵塞喷头导致无法喷涂或堵塞超声喷头，形成的涂层不均匀，从而影响其治疗效果。
技术实现思路
基于此，针对上述问题，有必要提供一种药物球囊的制备方法，以实现球囊表面药物的均匀分布。一种药物球囊的制备方法，包括如下步骤：将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理，以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层结晶膜；将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。在其中一个实施例中，所述聚合物为聚L-乳酸、聚DL-乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚氧化乙烯的均聚物或共聚物。在其中一个实施例中，所述溶剂为极性易挥发溶剂。在其中一个实施例中，所述溶剂为水、二氧六环、乙酸、丙酮、吡啶、乙腈、异丙醇、甲酸、二甲基乙酰胺中的至少一种。在其中一个实施例中，所述低温冷冻处理的温度为-100℃～-20℃，所述低温冷冻处理的时间为0.5h～5h。在其中一个实施例中，所述真空干燥处理的温度为-110℃～10℃，所述真空干燥处理的时间为2h～48h。在其中一个实施例中，所述混合溶液中，所述药物与所述聚合物的质量之比为1～10。在其中一个实施例中，所述混合溶液中，所述药物的浓度为5～20mg/mL。在其中一个实施例中，所述药物为紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫斯、磷酸胆碱、CD34抗体、雷帕霉素或其衍生物中的至少一种。在其中一个实施例中，采用喷涂法、滴涂法或浸涂法将所述混合溶液涂覆到所述球囊表面上。本专利技术药物球囊的制备方法，涂覆在球囊表面上的混合溶液经过低温冷冻处理，药物及聚合物冻结在球囊表面已经凝固的溶剂中，真空干燥处理时，溶剂发生升华，在球囊表面形成均匀的多孔结构，药物均匀分布在多孔结构中，这样，可以增加药物颗粒的比表面积，使得药物在球囊扩张时能够充分地和靶细胞位点接触，均匀地释放到病变部位并被细胞吸收，从而提高药物球囊预防再狭窄、内膜增生的治疗效果；本专利技术中多孔结构使得药物分子之间产生微小的间隔，减少了药物分子团聚的可能，防止药物的大面积团聚，降低了血管堵塞甚至血栓现象的发生几率。此外，在球囊扩张过程中，多孔结构使得药物受到的血流的冲刷作用减弱，从而减小了药物被冲到下游血管的概率，进而不仅有助于药物在较短的时间内均匀转移并粘结在血管壁上，而且对药物也起到保护作用。此外，本专利技术的药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。附图说明图1为本专利技术实施例1所得到的药物球囊的SEM(100倍)照片；图2为本专利技术实施例1所得到的药物球囊的3D显微镜(50倍)照片；图3为本专利技术对比例1所得到的药物球囊的SEM(100倍)照片；图4为本专利技术对比例1所得到的药物球囊的3D显微镜(50倍)照片；图5为荧光标记后的紫杉醇按照实施例3的步骤得到的药物球囊在血管壁上平面的荧光分布图；图6为荧光标记后的紫杉醇按照实施例3的步骤得到的药物球囊在血管壁上横向剖面的荧光分布图。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施的限制。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术提供一种药物球囊的制备方法，包括如下步骤：S110、将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；S120、将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理，以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层结晶膜；S130、将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。上述药物球囊的制备方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理，以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层结晶膜；将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。

【技术特征摘要】
1.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理，以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层结晶膜；将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。2.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述聚合物为聚L-乳酸、聚DL-乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚氧化乙烯的均聚物或共聚物。3.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂为极性易挥发溶剂。4.根据权利要求3所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、二氧六环、乙酸、丙酮、吡啶、乙腈、异丙醇、甲酸、二甲基乙酰胺中的至少一种。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢琦宗，曹明芳，宋精忠，
申请(专利权)人：先健科技深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44