吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂制造技术

提供了化合物及其药学上可接受的盐，其药物组合物，其制备方法，及其用于预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的方法。

A regulator of indolamine 2,3- dioxygenase

A compound and pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutical composition, a preparation method, and a method for preventing and / or treating HIV, including prevention of AIDS and progress in general immunosuppression, are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年9月24日提交的临时专利申请USSN62/222,880的优先权，所述申请以其整体通过引用并入本文。专利
公开了用于通过给药治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物来预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备此类化合物的方法和使用所述化合物及其药物组合物的方法。专利技术背景人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)导致获得性免疫缺陷病(AIDS)的害病。HIV病例数继续上升，并且目前全世界超过二千五百万个体受该病毒折磨。目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。事实上，美国食品和药物管理局已经批准了在六种不同抑制剂类别内的二十五种药物，其已经显示大大增加患者的存活率和生活质量。但是，由于许多问题(包括但不限于不希望的药物-药物相互作用；药物-食物相互作用；不坚持治疗；由于酶靶标的突变导致的耐药性；以及与由HIV感染引起的免疫损伤相关的炎症)，还需要额外的治疗。目前，几乎所有HIV阳性患者都用称为高度活性抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案进行治疗。然而，HAART疗法通常复杂，因为必须每日向患者经常给药不同药物的组合，以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者存活有积极影响，但耐药性仍可发生并且与未感染的人相比，存活率和生活质量未得到正常化。1事实上，在HAART抑制的HIV感染的受试者中，若干非AIDS发病率和死亡率(诸如心血管疾病、虚弱和神经认知障碍)的发生增加。2这种非AIDS发病率/死亡率的发生增加在与由HIV感染引起的免疫损伤相关的全身性炎症升高的背景下发生，并且可能由与由HIV感染引起的免疫损伤相关的全身性炎症升高引起。用药物持久成功治疗HIV-1感染的患者群体因此要求不断开发具有新的靶标和作用机制(包括目的在于恢复免疫系统和减少全身性炎症的抗逆转录病毒和/或干预)的新型和改进的药物。IDO是一种单体的45kDa肝外含血红素的双加氧酶，其利用分子氧或活性氧物质经由三种建议的反应机制催化l-Trp至N-甲酰基犬尿氨酸的氧化吡咯环裂解。6IDO是一种酶，其为色氨酸分解代谢的犬尿氨酸途径中的限速步骤。IDO催化色氨酸(Trp)的吲哚环的二氧化，产生N-甲酰基-犬尿氨酸(NFK)，其然后被其它酶代谢为几种下游代谢物，诸如犬尿氨酸(Kyn)和3-羟基-邻氨基苯甲酸酯(HAA)。Trp的消耗和Kyn和HAA的积累具有免疫调节活性，典型地例如T细胞活化和增殖减少，调节性CD4+T细胞的富集和产生IL-17的CD4+T细胞的消耗。因此IDO活性具有一般的免疫抑制影响。IDO响应于炎症而表达，并且被认为是防止长期炎症期间损伤的旁系组织的重要抗衡平衡。IDO表达和活性在慢性病毒感染诸如HIV和HCV、慢性细菌感染以及急性病况诸如败血症期间升高。IDO介导的辅助性T细胞的Th17至Treg分化的转变可能在HIV感染期间的肠道免疫功能障碍中发挥作用，这可能与观察到的全身性炎症升高和非AIDS发病率/死亡率的增加发生相关。另外，IDO活性也可能在病原体和癌症的持续性中发挥作用，并且IDO的抑制可能改善清除机制，可能导致这些慢性疾病的治愈。IDO还可以通过调节5-羟色胺合成或产生兴奋性神经毒素诸如犬尿氨酸而在神经病学或神经精神病学疾病或病症诸如抑郁症中发挥作用。因此，IDO的药理学抑制可应用于来自神经病学、肿瘤学和传染病的范围广泛的应用中。因此，本领域中的进步是发现这样的IDO抑制剂，其作为慢性HIV感染中减少非AIDS发病率/死亡率的发生的疾病改变疗法；和/或增强对HIV、HBV、HCV和其它慢性病毒感染、慢性细菌感染、慢性真菌感染和肿瘤的免疫应答的免疫疗法；和/或用于治疗抑郁症或其它神经/神经精神障碍的治疗方法来有效平衡上述特性。专利技术概述根据本专利技术的一个实施方案，提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是或；W是CR4或N；Y是CR5或N；V是CR6或N；A选自芳基、杂芳基和C3-C8环烷基；R1选自–CO2H、杂芳基、杂环基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、–SO2NHCOR14、–CONHCOR15、R2和R3独立地选自-H、羟基、卤素、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；R4、R5和R6独立地选自-H、-CN、-OH、卤素、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基（alken-dienyl）、二氢茚基和(C1-C6)烷酰基；R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、杂芳基、双环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至7-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、5-至7-元单环杂环和7-至10-元双环杂环，条件是R7或R8中仅一者是H，或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自4-至10-元单环、双环或三环杂环和5-至7-元单环杂芳基环的基团，并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；R9选自-H、芳基、双环碳环基、芳基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基和(C5-C8)环烯基，并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；R10选自单环和双环杂芳基环、单环和双环杂环、单环和双环芳基环、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；Q选自单环和双环芳基环、单环和双环杂环、单环和双环杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；R13选自(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.24 US 62/2228801.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是或；W是CR4或N；Y是CR5或N；V是CR6或N；A选自芳基、杂芳基和(C3-C8)环烷基；R1选自–CO2H、杂芳基、杂环基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、–SO2NHCOR14、–CONHCOR15、R2和R3独立地选自-H、羟基、卤素、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；R4、R5和R6独立地选自-H、-CN、-OH、卤素、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、二氢茚基和(C1-C6)烷酰基；R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、杂芳基、双环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至7-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、5-至7-元单环杂环和7-至10-元双环杂环，条件是R7或R8中仅一者是H，或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自4-至10-元单环、双环或三环杂环和5-至7-元单环杂芳基环的基团，并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基和5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；R9选自-H、芳基、双环碳环基、芳基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基和(C5-C8)环烯基，并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；R10选自单环和双环杂芳基环、单环和双环杂环、单环和双环芳基环、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；Q选自单环和双环芳基环、单环和双环杂环、单环和双环杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；R13选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R14选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R15选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、三卤代烷基、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。2.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是W是CR4；Y是CR5；V是CR6或N；A选自苯基、5-至6-元单环杂芳基和(C3-C5)环烷基；R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R4和R5独立地选自–H、-CN、-OH和卤素；R6选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基(C1-C6)-烷基和芳基-(C2-C6)-烯基；R9选自芳基、(C1-C10)烷基、5至7-元单环杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)环烷基芳基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基(芳基)-(C1-C6)-烷基和(C2-C6)炔基氧基((C1-C6)烷基)芳基，并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和-OR17；R10选自5-或6-元杂芳基环、[5,6]-双环杂芳基环、4-至6-元杂环、6-元芳基环、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；Q选自5-或6-元芳基环、4-至6-元杂环、5-或6-元杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。3.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是W是CR4；Y是CR5；V是CR6；选自以下结构：、、、、、、、和；R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3和-C2C5；R3选自–H、-OCH3、–F、-CH3和-C2C5；R4是-H；R5选自–H和卤素；R6选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、取代的(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基(C1-C6)-烷基和芳基-(C2-C6)-烯基；R9选自芳基、(C1-C10)烷基、5至7-元单环杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)环烷基芳基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基(芳基)-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)炔基氧基((C1-C6)烷基)芳基，并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；R10选自苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、三唑并吡啶环、噻唑环、噁唑环、噻二唑环、嘧啶环、吡啶环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、四氢吡喃、噻唑啉环、噁唑啉环、环己烷环、苯基、吡嗪和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；Q选自苯基环、噻唑环、噻吩环和呋喃环；R11选自(C1-C10)烷基和–CF3；R12选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基和-CF3；R16独立地选自苯基、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et和–cPr；R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基。4.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是W是CR4；Y是CR5；V是CR6；选自以下结构：、和R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11和-CONHSO2R12；R2选自-H、-OH、-Cl、-F和–OCH3；R3是-H；R4是-H；R5是-H；R6选自以下结构：R9选自以下结构：R10选自以下结构：R11是–Me；R12选自–Me、-CF3和-cC3H5。5.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是W是CR4；Y是CR5；V是CR6或N；A选自苯基、5-至6-元单环杂芳基和(C3-C5)环烷基；R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R4、R5和R6独立地选自-H、卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C2-C6)烯基；R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、7至10-元双环杂芳基、5-至6-元单环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至6-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、苯基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基芳基(C1-C6)-烷基和(C1-C6)烷基苯基-(C1-C6)烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自7-至10-元双环杂环、5-至7-元单环杂环和5-至7-元单环杂芳基的基团，并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：PY钟，M德拉罗萨，H迪克森，WM卡兹米尔斯基，V萨马诺，VWF戴，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB