一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1,2‑二(2,4‑二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4‑二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加双氧水，然后室温搅拌1‑3h，加水混匀，纯化得到1,2‑二(2,4‑二甲基苯基)硫醚。本发明专利技术操作简单，收率高，制备得到的种1,2‑二(2,4‑二甲基苯基)硫醚的纯度好，为杂质研究提供高纯度的杂质对照品，提高氢溴酸沃替西汀的用药安全。

A preparation method of 1,2- two (2,4- two methyl phenyl) sulfide

The invention discloses a preparation method of 1,2 two (2,4 two methyl phenyl) thioether, which includes the following steps: mixing the 2,4 two methyl benzenes and ethyl acetate and adding hydrogen peroxide, then stirring 1 3H and adding water at room temperature, and purifying the 1,2 two (2,4 two methyl phenyl) thioether. The invention has the advantages of simple operation and high yield, and the purity of 1,2 two (2,4 two methyl phenyl) thioether, which is prepared, provides high purity impurity reference for the study of impurities, and improves the safety of the medication of wetitoxetine hydrobromide.

【技术实现步骤摘要】
一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法
本专利技术涉及化学物质制备
，尤其涉及一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法。
技术介绍
氢溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麦灵北共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于抑郁症及焦虑症的治疗。氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究显示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运。目前氢溴酸沃替西汀已在多个国家提交了上市申请。制备氢溴酸沃替西汀的合成路线有多种，但在制备过程中都会产生一系列杂质，需要对其杂质进行监控，以保证药品的安全性和有效性。HPLC色谱检测杂质是控制原料药有关物质的常用方法，而用杂质对照品按外标法进行杂质的监控，其准确度会较高，因此需要制备高纯的杂质对照品，以提高药品监测的准确性，保证药品的安全、有效。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，本专利技术操作简单，收率高，制备得到的种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的纯度好，为杂质研究提供高纯度的杂质对照品，提高氢溴酸沃替西汀的用药安全。本专利技术提出的一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加双氧水，然后室温搅拌1-3h，加水混匀，纯化得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚。优选地，在30min内滴加完毕双氧水。优选地，双氧水的质量分数为28-30wt％。优选地，纯化具体操作为：静置取有机层，用亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层2-4次，再用氢氧化钠水溶液洗涤有机层1-2次，取有机层柱层析得到洗脱液，旋干得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚。优选地，柱层析用硅胶柱进行柱层析，硅胶柱长40-50cm，硅胶柱直径为1-2cm。优选地，柱层析的流动相为乙酸乙酯和乙醇体积比为10：1-1.5的混合溶剂，流速为8-10ml/min，取洗脱1-2h的洗脱液。优选地，亚硫酸氢钠水溶液的质量分数为8-12wt％，氢氧化钠水溶液的浓度为3.5-4.5mol/l。优选地，2,4-二甲基苯硫酚、双氧水的重量比为5-5.5：4.1-4.8。优选地，2,4-二甲基苯硫酚、双氧水的重量比为5：4.1。优选地，2,4-二甲基苯硫酚和乙酸乙酯重量体积(g/ml)比为1：10-15。优选地，2,4-二甲基苯硫酚和乙酸乙酯重量体积(g/ml)比为1：10。优选地，乙酸乙酯和水的体积比为2：0.7-1.3。乙酸乙酯和水的体积比为2：1。本专利技术的合成路线如下：本专利技术合成路线短，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产；且对环境污染小；选用2,4-二甲基苯硫酚与双氧水反应选择性高，得到的产物纯度高，为氢溴酸沃替西汀杂质研究提供高纯度的杂质对照品，增加氢溴酸沃替西汀的用药安全；且本专利技术收率高。具体实施方式下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加双氧水，然后室温搅拌1h，加水混匀，纯化得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚。实施例2一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加质量分数为28wt％双氧水，在30min内滴加完毕，然后室温搅拌3h，加水混匀，静置取有机层，用质量分数为8wt％亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层4次，再用浓度为3.5mol/l氢氧化钠水溶液洗涤有机层2次，取有机层用长度为40cm，直径为2cm的硅胶柱柱层析得到洗脱液，旋干得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚，其中，柱层析的流动相为乙酸乙酯和乙醇体积比为10：1.1的混合溶剂，流速为10ml/min，取洗脱1-2h的洗脱液，2,4-二甲基苯硫酚、双氧水的重量比为5.5：4.1，2,4-二甲基苯硫酚和乙酸乙酯重量体积(g/ml)比为1：15，乙酸乙酯和水的体积比为2：0.7，收率为82.1％，纯度为99.3％。实施例3一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加质量分数为29wt％双氧水，在30min内滴加完毕，然后室温搅拌2h，加水混匀，静置取有机层，用质量分数为12wt％亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层2次，再用浓度为4.5mol/l氢氧化钠水溶液洗涤有机层1次，取有机层用长度为50cm，直径为1cm的硅胶柱柱层析得到洗脱液，旋干得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚，其中，柱层析的流动相为乙酸乙酯和乙醇体积比为2：0.3的混合溶剂，流速为8ml/min，取洗脱1-2h的洗脱液，2,4-二甲基苯硫酚、双氧水的重量比为5：4.8，2,4-二甲基苯硫酚和乙酸乙酯重量体积(g/ml)比为1：10，乙酸乙酯和水的体积比为2：1.3，收率为83.4％，纯度为99.2％。实施例4一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加质量分数为28.5wt％双氧水，在30min内滴加完毕，然后室温搅拌2.5h，加水混匀，静置取有机层，用质量分数为9wt％亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层4次，再用浓度为3.8mol/l氢氧化钠水溶液洗涤有机层2次，取有机层用长度为42cm，直径为1.8cm的硅胶柱柱层析得到洗脱液，旋干得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚，其中，柱层析的流动相为乙酸乙酯和乙醇体积比为10：1.2的混合溶剂，流速为9.5ml/min，取洗脱1-2h的洗脱液，2,4-二甲基苯硫酚、双氧水的重量比为5.2：4.6，2,4-二甲基苯硫酚和乙酸乙酯重量体积(g/ml)比为1：11，乙酸乙酯和水的体积比为2：1.1，收率为82.9％，纯度为99.3％。实施例5一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加质量分数为29.5wt％双氧水，在30min内滴加完毕，然后室温搅拌1.5h，加水混匀，静置取有机层，用质量分数为11wt％亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层3次，再用浓度为4.2mol/l氢氧化钠水溶液洗涤有机层1次，取有机层用长度为48cm，直径为1.2cm的硅胶柱柱层析得到洗脱液，旋干得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚，其中，柱层析的流动相为乙酸乙酯和乙醇体积比为10：1.4的混合溶剂，流速为8.5ml/min，取洗脱1-2h的洗脱液，2,4-二甲基苯硫酚、双氧水的重量比为5.3：4.3，2,4-二甲基苯硫酚和乙酸乙酯重量体积(g/ml)比为1：13，乙酸乙酯和水的体积比为2：0.9，收率为84.5％，纯度为99.5％。实施例6一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加质量分数为30wt％双氧水，在30min内滴加完毕，然后室温搅拌1h，加水混匀，静置取有机层，用质量分数为10wt％亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层2次，再用浓度为4mol/l氢氧化钠水溶液洗涤有机层1次，取有机层用长度为45cm，直径为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,2‑二(2,4‑二甲基苯基)硫醚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2,4‑二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加双氧水，然后室温搅拌1‑3h，加水混匀，纯化得到1,2‑二(2,4‑二甲基苯基)硫醚。

【技术特征摘要】
1.一种1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2,4-二甲基苯硫酚、乙酸乙酯混匀，滴加双氧水，然后室温搅拌1-3h，加水混匀，纯化得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚。2.根据权利要求1所述1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，其特征在于，在30min内滴加完毕双氧水。3.根据权利要求1或2所述1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，其特征在于，双氧水的质量分数为28-30wt％。4.根据权利要求1-3任一项所述1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，其特征在于，纯化具体操作为：静置取有机层，用亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机层2-4次，再用氢氧化钠水溶液洗涤有机层1-2次，取有机层柱层析得到洗脱液，旋干得到1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚。5.根据权利要求4所述1,2-二(2,4-二甲基苯基)硫醚的制备方法，其特征在于，柱层析用硅胶柱进行柱层析，硅胶柱长40-50cm，硅胶柱直径...

【专利技术属性】
技术研发人员：王贤诗，
申请(专利权)人：安徽源久源科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34