一种注射用青蒿琥酯制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种注射用青蒿琥酯制剂，包含无菌青蒿琥酯粉末及辅料注射用pH调节剂粉末。其中注射用pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种按任意比例的混合，优选磷酸氢二钠或磷酸氢二钾的一种或两种按任意比例的混合。其中无菌青蒿琥酯和pH调节剂的摩尔配比为1:1~1:6，优选配比为1:1.0~1:4.0。该组合物溶解性、溶液稳定性及固体制剂稳定性较市售注射用青蒿琥酯都有明显提高，更适合临床使用。

A kind of Artesunate For Injection preparation and its application

The invention discloses a Artesunate For Injection preparation, comprising aseptic artesunate powder and pH regulator powder for adjuvant. The pH modifier for injection is a mixture of two sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or a variety of mixtures at any proportion, and one or two kinds of mixtures of sodium hydrogen phosphate or potassium hydrogen phosphate, two or two, at any rate. The molar ratio of aseptic artesunate and pH regulator is 1:1~1:6, and the optimum ratio is 1:1.0~1:4.0. The solubility, stability of the solution and stability of the solid preparation are obviously higher than those of the commercial Artesunate For Injection, and are more suitable for clinical use.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用青蒿琥酯制剂及其应用
本专利技术涉及一种注射用青蒿琥酯制剂、其制备及应用，属于药物制备

技术介绍
青蒿素又名黄花蒿素，是从植物黄花蒿茎叶中提取的具有过氧基团的倍半萜内酯药物，被广泛用做治疗疟疾药物，主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗。以青蒿素类药物为基础的联合疗法在近半个世纪来广泛用于疟疾治疗，在人类抗疟疾这场战争中发挥了巨大的作用。青蒿素存在剂量大、复发率高、在水、油中溶解度小等缺点，科学家以及制药企业对青蒿素结构改造中发现青蒿素衍生物（双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等）具有比青蒿素更好的溶解性，且抗疟疾效果更好、毒性更低。其中以桂林南药股份有限公司开发上市的青蒿琥酯最为成功，其疗效较青蒿素提高约5倍，目前被广泛应用于脑疟疾及各种危重疟疾的抢救。青蒿琥酯为二氢青蒿素-10-α-丁二酸酯，分子式为C19H28O8。结构式如下：近年研究发现，除了抗疟疾临床用途，青蒿素类药物还具有广泛的其他临床用途，例如治疗急性胰腺炎（CN103784942），晚期脓毒症（CN201510130689.4），阿尔茨海默病（CN201210380878.3），系统性红斑狼疮（CN200910184011.9，CN201110453442.8）等疾病。目前国内上市的青蒿琥酯制剂有片剂和注射用粉针，其中注射剂由于起效快、生物利用度高等优点，世界卫生组织《抗疟疾用药指南2010》中，已将注射用青蒿琥酯列为抢救重症疟疾及脑疟病人的首选用药。青蒿琥酯水溶性差，且溶液易分解为双氢青蒿素和琥珀酸，部分双氢青蒿素会进一步降解为脱水双氢青蒿素（CP2015版青蒿琥酯标准中杂质I）,故注射用青蒿琥酯需现配现用。目前上市的注射用青蒿琥酯制剂仅有一个，为桂林南药股份有限公司生产，该制剂含有60mg青蒿琥酯无菌粉末以及专用溶媒（5%碳酸氢钠水溶液），其说明书中记载临床使用方法为：规格为60mg的注射用青蒿琥酯临用前加入5%碳酸氢钠1ml，振摇2min，待完全溶解后，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液5ml稀释，使每1ml溶液中含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。虽然自桂林南药股份有限公司生产的注射用青蒿琥酯上市以来，迄今已经沿用29年。但该制剂临床使用时有如下重大的缺陷：（1）60mg注射用青蒿琥酯粉末在加入1ml5%碳酸氢钠水溶液振摇溶解过程中，产生大量二氧化碳气体，使青蒿琥酯粉末粘附在瓶壁，难以判断是否溶清，且需要振摇4-5分钟才能基本溶清，溶解耗时；并且振摇过程中产生的二氧化碳气体有可能将瓶塞冲开，瓶子液体贱出，存在安全隐患；（2）由于其配制方法的缺陷，注射用青蒿琥酯在运用其抢救重症病人时使用极为不便；（3）市售注射用青蒿琥酯按说明书配置好后，溶液pH约为7.8-8，偏碱性，青蒿琥酯水溶液在碱性环境下更容易降解成为双氢青蒿素，并进一步降解成脱水双氢青蒿素。且青蒿琥酯水溶液降解程度随着温度增加而增加。若临床使用振摇时间过长未溶清，可能部分青蒿琥酯已经分解成双氢青蒿素析出，无法再继续使用；（4）市售注射用青蒿琥酯为玻瓶装60mg青蒿琥酯无菌粉末和安瓶装专用溶媒（5%碳酸氢钠水溶液）的配套包装，较为繁复，使用不便。目前市售注射用青蒿琥酯粉针存在的溶解不易及溶液不稳定等缺陷影响了其临床使用，特别是在热带地区的推广使用。因此通过制剂手段改善注射用青蒿琥酯稳定性及临床使用的便利性，成为目前本领域急需解决的技术问题。专利CN201110440977.1《一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法》公开了一种制备粒径为0.3~30μm的青蒿琥酯无菌粉末的制备方法。该方法制备繁琐，且只能一定程度上解决注射用青蒿琥酯溶解性问题，但并不能改善注射用青蒿琥酯稳定性问题。专利CN201310738389.5《一种青蒿琥酯冻干粉针组合物及其制备方法》公开了一种青蒿琥酯、L-赖氨酸、卵磷脂的冻干粉针组合物。公开的组合物在溶解性上优于市售制剂，粉针固体稳定性也优于市售制剂固体，但是其配制后的溶液pH范围为4.6-4.9，而人体血液pH维持在7.3-7.4，偏酸或偏碱的注射液都会对血管产生刺激作用，虽然血液有缓冲作用，但其对注射部位的刺激作用却无法避免。专利201610243279.5《注射用青蒿琥酯制剂及其应用》公开含有青蒿琥酯无菌粉末和有机碱的水溶液的适合注射用的制剂，有机碱包含2-甲基咪唑、1-甲基咪唑、氨基丁三醇、氨基二丁三醇、三乙胺醇等。虽然该公开的组合物在溶解性上优于市售制剂，但其稳定性方面并未披露有明确的改善。且该专利技术公开的有机碱并非注射用制剂常用辅料，在专利技术公开青蒿琥酯/辅料的优选配比（1:1-6）下，辅料的毒性数据无从得知，其临床使用风险较大。虽然上述已有报道对注射用青蒿琥酯制剂做了诸多改善，但目前并没有找到一种更适合临床使用、易于溶解、稳定性良好的注射用青蒿琥酯制剂。本专利技术旨在提供一种方便临床使用、易溶、稳定性好的注射用青蒿琥酯制剂，以解决上述技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种适合临床使用、易溶、稳定性好的注射用青蒿琥酯组合物。本专利技术提供的注射用青蒿琥酯组合物包含如下成分：无菌青蒿琥酯粉末和注射用无菌pH调节剂。其中无菌青蒿琥酯粉末要求水份小于0.5%，对其粒径不做特殊要求，过100目筛即可。其中注射用的无菌pH调节剂可选择：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。pH调节剂优选磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，其水份含量小于0.5%。根据制备的组合物的溶解性、固态稳定性、溶液pH及溶液稳定性考察，pH调节剂与青蒿琥酯摩尔配比范围可选择1.0~6.0:1，优选配比为1.0~4.0:1。通过试验例1-3考察发现，按照上述配比制备的注射用青蒿琥酯混粉溶解性较市售制剂有明显的提高；溶解后溶液pH范围6.9-7.4，更接近人血液pH值，更适合注射使用；其溶液稳定性及固体制剂稳定性较市售制剂都有明显提高。本专利技术的注射用青蒿琥酯与市售注射用青蒿琥酯相比，其优势在于：（1）本专利技术公开的注射用青蒿琥酯组合物易溶，临床使用时加入1ml0.9%氯化钠溶液后，只需振摇约30s，即可溶清，然后再加入5ml0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释后即可使用。相比市售制剂需振摇4-5min才能溶清，大大缩短了溶解时间，临床配制更方便，为抢救危重病人赢得了时间；（2）本专利技术公开的注射用青蒿琥酯组合物溶解过程中不产生气体，制剂中的青蒿琥酯及辅料也不易粘附在瓶壁，更易判断溶液是否溶清；（3）现有技术证实青蒿琥酯溶液在碱性环境下降解更快，本专利技术公开的注射用青蒿琥酯组合物配制后溶液pH值范围为6.9-7.4，相比于市售制剂溶液pH7.8-8，溶液稳定性更好，方便临床使用；（4）本专利技术公开的注射用青蒿琥酯组合物配制后溶液pH值范围为6.9-7.4，更接近人体血液pH7.3-7.4，对注射部位的局部刺激性更小，更适合注射使用；（5）本专利技术公开的注射用青蒿琥酯组合物为固体粉末状态的单瓶包装，简化了生产包装工序，方便了临床使用。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但所述实施例仅用于理解本专利技术而不限制本专利技术的范围。实施例1处方：青蒿琥酯1000份，磷酸氢二钠554份（重量）制备方法：将注射用无菌青蒿琥酯和注射用磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用青蒿琥酯组合物，由以下组份组成：注射用青蒿琥酯注射用pH调节剂其中注射用青蒿琥酯与注射用pH调节剂摩尔配比为1:1～1:6。

【技术特征摘要】
1.一种注射用青蒿琥酯组合物，由以下组份组成：注射用青蒿琥酯注射用pH调节剂其中注射用青蒿琥酯与注射用pH调节剂摩尔配比为1:1～1:6。2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所用注射用pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种按任意比例的混合。3.权利要求1所述的组合物，其特征在于注射用pH调节剂优选磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的一种或两种按任意比例的混合。4.权利要求1所述的组合物，其特征在于注射用青蒿琥酯与注射用pH调节剂摩尔配比优选1:1.0～1:4.0。5.权利要求1所述的组合物，其特征在于注射用青蒿琥酯水份...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾秀秀，林江，周红，贾春荣，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50