联苯核苷氨基磷酸酯化合物的晶型及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及联苯核苷氨基磷酸酯化合物的新晶型及制备方法。具体地说，本发明专利技术涉及(S)‑2‑[[[(S)‑(1,1’‑联苯基‑4‑氧基)]‑[((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸异丙酯晶型与制备方法，所述晶型具有优异的抗病毒活性，对细胞的毒性小，可用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
联苯核苷氨基磷酸酯化合物的晶型及其制备方法与用途
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有肝炎病毒抑制作用的联苯核苷氨基磷酸酯化合物的晶型以及它的制备方法和应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15％，巴基斯坦为4.8％，中国为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似。目前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。另外，已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶以及核苷类似物等。目前，核苷磷酸酯类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研发方向。CN104031104A公开了一种如式1所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物，其化学名称为(2S)-2-((([1,1'-联苯]-4-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，该篇文献以其全部内容引入本文作为参考，CN104031104A报道了(2S)-2-((([1,1'-联苯]-4-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯具有优异的抗病毒活性，对细胞的毒性小，可用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染。结构如式1a所示的化合物为上述式1化合物的立体异构体，化学名称为(S)-2-[[[(S)-(1,1’-联苯基-4-氧基)]-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸异丙酯(以下简称“式1a化合物”)，本专利技术的专利技术人使用CN104031104A中实验例1的方法测定式1a化合物对HCV1b复制子的EC50，结果显示式1a化合物对HCV病毒具有明显优于式1化合物的抑制活性。本领域技术人员知道，固体以晶体形式或无定型形式存在。相同化学结构的化合物既能形成不同的结晶形态，也能够成为无结晶的形态，即无定型粉末或简称无定型。晶型是结晶物质晶格内分子的排列形成，同一种物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶型现象。无定型是一种微观结构为分子或原子无序集合的形态，其非晶性使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象，也无晶体的偏振光熄灭现象，很容易与结晶性粉末区别。药物活性成分的晶型结构往往会引起该药物各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等，这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动力学表现，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此深入研究(S)-2-[[[(S)-(1,1’-联苯基-4-氧基)]-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸异丙酯的多晶型现象并找到具备良好性质的晶型具有十分重要的意义。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供一种如式1a所示的化合物，其是式1化合物的立体异构体，化学名称为(S)-2-[[[(S)-(1,1’-联苯基-4-氧基)]-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸异丙酯，式1a所示化合物对HCV病毒抑制活性较式1化合物更强，适合用于丙型肝炎病毒感染患者的治疗，第二方面，本专利技术提供了式1a化合物的制备方法，包括将CN104031104A说明书实施例1步骤1所得物进行构型转换，然后在碱性条件下，将上述得到的异构体与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷发生亲核反应，得到式1a化合物。本专利技术人深入研究了式1a化合物的结晶形态。结果发现式1a化合物在不同的结晶条件下得到一系列了不同的结晶产物。第三方面，本专利技术提供了一种稳定性高的式1a化合物的A0型晶型，该A0型晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以衍射角2θ表示的X-射线衍射光谱，其中在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°处显示有特征峰。进一步的，本专利技术提供的A0型晶型的X-射线粉末衍射光谱在衍射角2θ为5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°、15.23°±0.2°、18.12±0.2°处显示有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的A0型晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°、10.18+0.2°、15.23°±0.2°、16.00±0.2°、17.58±0.2°、18.12±0.2°、18.45±0.2°、20.13±0.2°、20.87±0.2°处显示有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的A0型晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。非限制性的，本专利技术提供的A0型晶型的DSC图谱(参见图2)显示有一个在约87.31℃(起点温度)的吸热峰。TGA图谱(参见图3)显示此时A0型晶型无重量丢失，在约242.39℃处开始分解。本专利技术提供的A0型晶型在25℃/60％RH或40℃/75％RH下放置六个月后晶型不变，且纯度没有下降，因此该晶型的稳定性良好，，符合化学药物稳定性研究技术指导原则，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控。第四方面，本专利技术提供式1a化合物的溶剂合物晶型，根据结晶所用溶剂不同可以含有不同的溶剂分子。例如，所述溶剂分子可以是正庚烷、甲苯、乙酸异丙酯以及二异丙醚等。第五方面，本专利技术提供了一种式1a化合物溶剂合物的A型晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为5.11°±0.2°、6.95°±0.2°、7.38°±0.2°、10.24°±0.2°处显示有特征峰。进一步的，本专利技术提供的A型晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.11°±0.2°、6.95°±0.2°、7.38°±0.2°、10.24°±0.2°、15.26°±0.2°、20.87°本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式1a化合物的A0型晶型，其特征是X‑射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°处有特征峰：

【技术特征摘要】
2016.12.13 CN 20161114310431.式1a化合物的A0型晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°处有特征峰：2.如权利要求1所述的A0型晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°、15.23°±0.2°、18.12±0.2°处有特征峰；优选地，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°、10.18+0.2°、15.23°±0.2°、16.00±0.2°、17.58±0.2°、18.12±0.2°、18.45±0.2°、20.13±0.2°、20.87±0.2°处有特征峰；更优选地，其特征是X-射线粉末衍射光谱如图1所示。3.一种制备如权利要求1或2所述A0型晶型的方法，所述方法包括以下步骤：1).将式1a化合物加入到选自以下的溶剂体系中：醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，脂肪烃类化合物的单一或它们的混合体系，然后进行结晶；2).过滤、洗涤；和3).干燥；优选地，干燥条件为60℃～80℃真空干燥。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于使用反溶剂添加法或气液渗透法进行结晶，使用良溶剂和反溶剂，其中所述良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇和氯仿中一种或多种，所述反溶剂选自正庚烷或甲苯。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于使用气固渗透法、悬浮搅拌法、缓慢降温法、常温挥发法或高聚物诱导法进行结晶，其中使用选自氯仿、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或多种的溶剂。6.式1a化合物的溶剂合物晶型，其特征在于所述的溶剂合物晶型为A型晶型，其X-射线粉末衍射光谱用2...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立文，储刚，朱玉成，张圣淼，高毅平，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32