一种P制造技术

本发明专利技术提供一种P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐的工业化制备方法：UTP的三丁胺盐使用碳二酰亚胺类缩合剂得到环状三磷酸，再和UMP的三丁胺盐合成P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)，反应液不经过浓缩直接采用有机酸的盐成盐析晶，游离后经过阴离子交换树脂梯度洗脱后不需浓缩水，采用膜过滤脱盐脱水后，成盐得到高纯度P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐。本发明专利技术的方法可以大批量的制备符合药用要求的P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐。 1

A kind of P

The present invention provides a method for industrial preparation of sodium salt of P1, P4 two (uridine 5 'four phosphoric acid): three butyl amine salt of UTP uses a carbon two imide condensation agent to obtain cyclic three phosphoric acid, and then P1, P4 two (uridine 5' four phosphoric acid), and the reverse solution is not concentrated directly with the salt of organic acid. A high purity P1, P4 two (uridine 5 ') four phosphoric acid was obtained by membrane filtration and desalination. The method of the invention can prepare large quantities of P1, P4 (two) uridine 5 (four phosphoric acid) sodium conforming to the medicinal requirements. One

【技术实现步骤摘要】
一种P1，P4-二（尿苷-5’-四磷酸）钠盐的工业化制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)钠盐的工业化制备方法。
技术介绍
地夸磷索钠滴眼液是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，其作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，从而改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。另外，本品作为具有诱导排痰作用的去痰剂或肺炎治疗药而期待开发的化合物。本品由参天制药株式会社获得Inspire制药公司(默克子公司)授权后开发，于2010年12月在日本上市。地夸磷索滴眼液2015年的销售额约为0.8亿美元。地夸磷索钠化学名(DiquafosolTetrasodium)，化学名为P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸四钠盐，由参天制药公司和Inspire制药公司联合开发，2010年在日本上市，商品名为Diquas。CN1265114公开了式I的四钠盐(X：Na)化合物及其多种制备方法，其中方法之一如下：该路线采用UTP在缩合剂碳化二亚胺类化合物成环状三磷酸，再和UMP在三丁胺下反应得到式I化合物。CN101495497对上述方法进行改进，UTP在缩合试剂下采用镁、锰和铁金属盐作为催化试剂得到环状三磷酸，再和UMP反应得到式I化合物。CN1321163提供了一种式I化合物的纯化方法，依次采用阴离子交换色谱和活性炭色谱纯化得到式I，纯度为至少95％，其中杂质UDP、UTP约为1％。该纯度在药学上是不可接受的。以上专利文献在制备式I化合物的反应液加水淬灭后均需要浓缩后才能进行后续操作，众数周知反应所用溶剂N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等都属于高沸点溶剂，沸点均高于150℃，浓缩以上溶剂都需要高真空和较高温度，不可避免的导致了产物发生降解，难以制备出符合药用要求的产品。
技术实现思路
为了能够获得符合药用要求的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐，经过大量的实验研究，专利技术人与本申请同日申请的“一种高纯度P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的制备方法”专利(以下称：专利一)提供了一种高纯度制备式I的方法，该专利申请的内容在此列入参考。采用较高当量的UMP三丁胺盐和UTP三丁胺盐反应可以制备出难去除杂质(UDP、UTP、UP5U、UP6U)较小的反应液。如专利一所述，样品在较高温度下极易发生降解增加杂质的含量，在实验批量较小的情况下采用减压浓缩可以避免产物的降解，然而当批量放大到生产批量时(≥5kg/批)，就需要高温较长时间才能浓缩干式I的反应液。此外在阴离子树脂纯化过程中会产生大量的含有盐和产物的水溶液，前述文献均采用高温减压浓缩，这同样会导致产物的降解，专利一改进的采用洗脱液稀释后经过阴离子树脂上样，再高浓度的盐洗脱产物，可以极大的降低收集液的体积(体积缩小10倍)，然而生产批量至少需要达到5kg/批，如此阴离子树脂纯化的洗脱液将达到15000L，即使采用稀释上样再高浓度盐洗脱也只能降低到1500L，生产上浓缩如此大量的水也是难以实现的。为了避免缩合反应制备式I化合物在高温下长时间浓缩溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜和阴离子树脂纯化产生的大量水溶液，以达到减少产物的降解并大批量的制备出药用级的式1成品，本专利技术人预料不到发现：由于缩合反应制备的式I在反应液中以三丁胺盐的形式存在，在反应液体系中难以析晶，若采用无机金属盐成盐(如氢氧化钠、碳酸钠等)则会因其碱性太强导致产物的快速降解，为此我们尝试采用有机酸的盐成盐，再用醇溶剂析晶，可以将缩合反应制备式I化合物以析晶的方式将产物和溶剂分离纯化获得式I化合物粗品。另外，由于式I化合物粗品的纯度仅在50～70％的纯度，需要采用阴离子树脂进行洗脱纯化，而纯化过程产生大量的含有式I化合物和盐的水溶液，为了避免浓缩水溶液的过程我们开创性的采用纳膜过滤进行除盐除水，有效截留住了含有式I化合物及其盐，取得了令人惊讶的效果。本专利技术的目的是提供一种制备P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)钠盐的工业化方法，本专利技术的目的是这样实现的：本专利技术的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，将UTP和三丁胺反应得到UTP的三丁胺盐，在极性非质子性溶剂中，经过碳二酰亚胺类缩合剂形成环状三磷酸，再和UMP与三丁胺反应制备的UMP的三丁胺盐在金属盐存在下反应得到P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)粗品，反应液采用有机酸的盐成盐，并用醇溶剂析晶，游离后再经过阴离子交换树脂上样后用盐的水溶液梯度洗脱，洗脱液采用膜过滤脱盐脱水，成钠盐后得到P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)钠盐的精品，经过醇水混合溶剂精制后得到符合药用要求的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)的盐。在本专利技术的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法中，其中P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)的盐为下述式I表示的化合物。本专利技术的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，包括如下步骤：A)UMP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)离子交换后和三丁胺室温反应得到UMP-2Bu3NH，减压浓缩，，用亲水性有机溶剂共沸带水，加入极性非质子溶剂保存；B)UTP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)交换后和三丁胺室温反应得到UTP-3Bu3NH，减压浓缩，用亲水性有机溶剂共沸带水，加入极性非质子溶剂保存；C)UTP-3Bu3NH的溶液加入碳二酰亚胺类缩合剂温和的温度下反应0.1～5h得到UTP-环状三磷酸二三丁胺盐，加入过量的UMP-2Bu3NH的亲水性有机溶剂溶液和金属盐，在温和的温度下反应1～5h，得到难除杂质很小的式I的反应液；D)反应液加水淬灭后，一定温度下加入有机酸的盐成盐，加入醇的溶剂搅拌析晶，过滤干燥得到式I盐的粗品，粗品加水溶解后经过阳离子树脂(氢型)离子交换后得到式I游离基水溶液，加入三乙胺调节PH为中性备用；E)式I的三乙胺盐经过阴离子交换树脂(氯型)上样，盐的水溶液梯度洗脱(浓度0～0.35mol/L)，收集UP5U和UP6U单杂小于0.1％的洗脱液；F)洗脱液经过纳膜过滤脱盐脱水得到浓缩液；G)浓缩物水溶液通过阳离子交换树脂(钠型)离子交换，浓缩干得到式I钠盐精品，采用醇和水的混合溶剂精制得到高纯度式I钠盐。在本专利技术的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法中，所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜的一种或多种。UTP：尿苷三磷酸UMP：尿苷酸UMP-2Bu3NH：尿苷酸的三丁胺盐UTP-3Bu3NH：尿苷三磷酸的三丁胺盐UP5U：P1,P5二(尿苷5’-)五磷酸五钠盐UP6U：P1,P6-二(尿苷5’-)六磷酸六钠盐在本专利技术的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法中，所述的金属催化剂选自镁、锰、铁、锶、钡、锌、镧、铑、铈、铝的盐的一种或多种，优选镁盐、锶盐、锌盐；其用量为UTP物质的量的0.1～5当量，优选2当量。所述的有机酸的盐选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸的钠盐或钾盐的一种，优选甲酸钠、乙酸钠；所述的醇溶剂，选自甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种P

【技术特征摘要】
1.一种P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于将UTP和三丁胺反应得到UTP的三丁胺盐，在极性非质子性溶剂中，经过碳二酰亚胺类缩合剂形成环状三磷酸，再和UMP与三丁胺反应制备的UMP的三丁胺盐在金属盐存在下反应得到P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)粗品，反应液采用有机酸的盐成盐，并用醇溶剂析晶，游离后再经过阴离子交换树脂上样后用盐的水溶液梯度洗脱，洗脱液采用膜过滤脱盐脱水，成钠盐后得到P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)钠盐的精品，经过醇水混合溶剂精制后得到符合药用要求的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)的盐。2.根据权利要求1所述的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于其中P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)的盐为下述式I表示的化合物。3.根据权利要求1所述的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于包括如下步骤：A)UMP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)离子交换后和三丁胺室温反应得到UMP-2Bu3NH，减压浓缩，用亲水性有机溶剂共沸带水，加入极性非质子溶剂保存；B)UTP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)交换后和三丁胺室温反应得到UTP-3Bu3NH，减压浓缩，用亲水性有机溶剂共沸带水，加入极性非质子溶剂保存；C)UTP-3Bu3NH的溶液加入碳二酰亚胺类缩合剂温和的温度下反应0.1～5h得到UTP-环状三磷酸二三丁胺盐，加入过量的UMP-2Bu3NH的亲水性有机溶剂溶液和金属盐，在温和的温度下反应1～5h，得到难除杂质很小的式I的反应液；D)反应液加水淬灭后，一定温度下加入有机酸的盐成盐，加入醇的溶剂搅拌析晶，过滤干燥得到式I盐的粗品，粗品加水溶解后经过阳离子树脂(氢型)离子交换后得到式I游离基水溶液，加入三乙胺调节PH为中性备用；E)式I的三乙胺盐经过阴离子交换树脂(氯型)上样，盐的水溶液梯度洗脱(浓度0～0.35mol/L)，收集UP5U和UP6U单杂小于0.1％的洗脱液；F)洗脱液经过纳膜过滤脱盐脱水得到浓缩液；G)浓缩物水溶液通过阳离子交换树脂(钠型)离子交换，浓缩干得到式I钠盐精品，采用醇和水的混合溶剂精制得到高纯度式I钠盐。4.根据权利要求1所述的金属盐选自镁、锰、铁、锶、钡、锌、镧、铑、铈、铝的盐的一种或多种，优选镁盐、锶盐、锌盐其用量为UTP物质的量的0.1～5当量，优选2当量。5.根据权利要求1-3之一所述的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜的一种或多种。6.根据权利要求1-3之一所述的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述的有机酸的盐选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸的钠盐或钾盐的一种，优选甲酸钠、乙酸钠。7.根据权利要求1-3之一所述的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述的醇溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或混合溶剂。8.根据权利要求1-3之一所述的P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述的盐的洗脱水溶液采用膜过滤的方式脱盐脱水，优选纳滤膜。9.一种P1，P4-二(尿苷-5’-四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于包括如下步骤：A)UMP在水中溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓军，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司，广东先强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44