L-BPA的制备方法技术

一种L‑BPA的制备方法，其包括如下步骤：使胺端经保护的(S)‑4‑卤基苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂及双(2‑甲基氨基乙基)醚反应以获得反应混合物，其中，所述反应混合物包含胺端经保护的(S)‑4‑二羟基硼基‑L‑苯丙氨酸，所述胺端经保护的(S)‑4‑卤基苯丙氨酸、胺端经保护的(S)‑4‑二羟基硼基‑L‑苯丙氨酸、L‑BPA的结构如说明书中所述。本发明专利技术所述方法反应条件容易实现，节省成本，制备过程简易，产率高。

【技术实现步骤摘要】
L-BPA的制备方法
本专利技术涉及一种用于硼中子捕获治疗的含硼药物的制备方法，尤其涉及一种L-BPA的制备方法。
技术介绍
随着原子科学的发展，例如钴六十、直线加速器、电子射束等放射线治疗已成为癌症治疗的主要手段之一。然而传统光子或电子治疗受到放射线本身物理条件的限制，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对射束途径上大量的正常组织造成伤害；另外由于肿瘤细胞对放射线敏感程度的不同，传统放射治疗对于较具抗辐射性的恶性肿瘤(如：多行性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme)、黑色素细胞瘤(melanoma))的治疗成效往往不佳。为了减少肿瘤周边正常组织的辐射伤害，化学治疗(chemotherapy)中的标靶治疗概念便被应用于放射线治疗中；而针对高抗辐射性的肿瘤细胞，目前也积极发展具有高相对生物效应(relativebiologicaleffectiveness,RBE)的辐射源，如质子治疗、重粒子治疗、中子捕获治疗等。其中，中子捕获治疗便是结合上述两种概念，如硼中子捕获治疗，借由含硼药物在肿瘤细胞的特异性集聚，配合精准的中子射束调控，提供比传统放射线更好的癌症治疗选择。硼中子捕获治疗(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)是利用含硼(10B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(LinearEnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。因硼中子捕获治疗的成效取决于肿瘤细胞位置含硼药物浓度和热中子数量，故又被称为二元放射线癌症治疗(binarycancertherapy)；由此可知，除了中子源的开发，含硼药物的开发在硼中子捕获治疗的研究中占有重要角色。4-(10B)二羟基硼基-L-苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine，L-10BPA)为目前已知能利用硼中子捕获治疗(boronneutroncapturetherapy，BNCT)治疗癌症的重要含硼药物。因此，目前已发展各种L-BPA的合成方法。如下列式(A)所示，现有技术的L-BPA合成方法包括形成键结(a)与键结(b)二种方式：其中，利用形成键结(a)合成L-BPA的方法为设法将含有二羟基硼基(dihydroxylborylgroup或boronogroup)的取代基引入苯丙氨酸的骨架中，由此在酰胺取代基的对位形成碳-硼键结而制得L-BPA。J.Org.Chem.1998,63,8019揭示一种利用钯催化胺端经保护的(S)-4-碘基苯丙氨酸与二硼化合物(diboroncompound)进行交叉偶合反应的方法，所述胺端经保护的(S)-4-碘基苯丙氨酸(例如(S)-N-叔丁氧羰基-4-碘基苯丙氨酸((S)-N-Boc-4-iodophenylalanine))与二硼化合物(例如双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron))经过交叉偶合反应后制得如(S)-N-叔丁氧羰基-4-戊酰硼基苯丙氨酸((S)-N-Boc-4-pinacolatoboronophenylalanine)的胺端经保护的(S)-4-硼醇酯基苯丙氨酸；之后，移除胺端上的保护基及硼醇端上的取代基，完成L-BPA的制备。然而，由于所选用的富集10B的双戊酰二硼并非商业上可取得的化合物，故此方法需另外经过制备硼化剂的前处理，致使制程复杂性较高且所耗费的时间较长，而无法制备高产率的L-BPA。此外，胺端经保护的(S)-4-碘基苯丙氨酸的羧酸基团需通过取代基保护形成芐酯基(benzylestergroup)才能提升其制程产率至88％；然而，以此方式制备L-BPA还需额外的去保护羧酸基团的步骤，无形中更提高了L-BPA的制程复杂性。据此，该篇文献所提供的方法不仅需涉及制备硼化剂的前处理，还需耗费较多的制程时间与合成步骤来完成保护与去保护羧酸基团等步骤，并不利于作为产业上合成L-BPA的主要方法。另一方面，利用形成键结(b)合成L-BPA的方法为使氨基酸与含硼苄基片段(boron-containingbenzylfragment)或含硼苯甲醛片段(boron-containingbenzaldehydefragment)进行偶合反应，以合成L-BPA。Biosci.Biotech.Biochem.1996,60,683揭示一种L-BPA的对映选择性合成方法(enantioselectivesynthesis)，其使硼酸的环醚类化合物(cyclicethersofboronicacid)与L型缬氨酸的手性衍生物(chiralderivativesfromL-valine)进行偶合反应，以制得L-BPA。然而，此方法需先由4-二羟基硼基芐溴化物(4-boronobenzylbromide)制成硼酸的环醚类化合物，再与L型缬氨酸的手性衍生物进行偶合反应，且在后段合成步骤中易使氨基酸发生不希望的消旋作用，致使该方法需再进行易降低产率的酶拆分步骤(enzymaticresolutionstep)才能获得具备一定光学纯度的L-BPA。据此，该篇文献所提供的方法仍包含制备硼化剂的前处理与酶拆分的后处理等步骤，致使该方法所涉及的制程较为复杂且需耗费的时间较长，而无法制得高产率的L-BPA。此外，目前已知含10硼的L-10BPA(4-(10B)borono-L-phenylalanine，4-(10B)二羟基硼基-L-苯丙氨酸)为累积于肿瘤细胞中的关键因子，后续再利用热中子束照射累积于肿瘤细胞内的硼元素，以通过捕捉反应所产生的高能粒子杀死肿瘤细胞，从而达到治疗癌症的目的。因此，10硼能促使L-10BPA通过硼中子捕获治疗成为治疗癌症的方法。然而，自然界中存在的硼元素包含约19.9％的10硼以及约80.1％的11硼。因此，许多研究者仍积极发展能适用于合成L-BPA的方法，尤其是适用于合成富含10硼的L-BPA的方法。J.Org.Chem.1998,63,8019另外提供了一种合成10硼化剂的方法，由于该方法涉及多重步骤，因此易于在制程中大幅降低该富含10硼的材料的10硼含量。因此，该篇文献所提供的方法并不适用于合成富含10硼的L-BPA。又如Biosci.Biotech.Biochem.1996,60,683所述，在未进行酶拆分步骤之前，该篇文献所提供的方法尚无法获得具备一定光学纯度的L-BPA；且该方法制备10硼化剂时也涉及多重步骤，致使富10硼材料在制程中发生转变。因此，该篇文献所提供的方法也不适用于合成富含10硼的L-BPA。再者，Bull.Chem.Soc.Jpn.2000,73,231揭示了一种利用钯催化4-碘基-L-苯丙氨酸与4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(俗名：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种L‑BPA的制备方法，其包括如下步骤：使胺端经保护的(S)‑4‑卤基苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂及双(2‑甲基氨基乙基)醚反应以获得反应混合物，其中，所述反应混合物包含胺端经保护的(S)‑4‑二羟基硼基‑L‑苯丙氨酸，所述胺端经保护的(S)‑4‑卤基苯丙氨酸具有下列式I所示的结构，所述胺端经保护的(S)‑4‑二羟基硼基‑L‑苯丙氨酸具有下列式II所示的结构，所述L‑BPA具有式III所示的结构，且在式I及式II中，R2为保护基；

【技术特征摘要】
2015.08.14 CN 20151049877991.一种L-BPA的制备方法，其包括如下步骤：使胺端经保护的(S)-4-卤基苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂及双(2-甲基氨基乙基)醚反应以获得反应混合物，其中，所述反应混合物包含胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸，所述胺端经保护的(S)-4-卤基苯丙氨酸具有下列式I所示的结构，所述胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸具有下列式II所示的结构，所述L-BPA具有式III所示的结构，且在式I及式II中，R2为保护基；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使胺端经保护的(S)-4-卤基苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂及双(2-甲基氨基乙基)醚反应以获得反应混合物的步骤是在氮气保护下进行的；所述格氏试剂为烷基氯化镁或烷基溴化镁或芳香基氯化镁或芳香基溴化镁。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式I中的R1为碘基或溴基；式I及式II中的R2选自于下列群组中的一种：叔丁氧羰基、三苯甲基、3,5-二甲氧苯异丙氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基及2-硝基苯基亚磺酰基。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸为胺端经保护的(S)-4-(10B)二羟基硼基-L-苯丙氨酸，所述胺端经保护的(S)-4-(10B)二羟基硼基-L-苯丙氨酸具有式IV所示的结构；所述L-BPA为L-10BPA，所述L-10BPA具有式V所示的结构5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤还包括：将(S)-4-卤基苯丙氨酸的胺端加保护以制得所述胺端经保护的(S)-4-卤基苯丙氨酸；自所述反应混合物中分离得到所述胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸；去保护所述胺端经保护的(S)-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸的保护基以制得L-BPA，所述L-BPA具有式III所示的结构。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：李世红，何静，刘渊豪，王正，
申请(专利权)人：南京中硼联康医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32