左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，涉及制药领域。该左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法包括：将粗品经80～95vt％的第一乙醇回流提取至少一次，每次乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，将抽滤后将得到的晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后，铺设厚度为2～3cm的晶体层，于50～55℃的热风条件下干燥3.8～4.2h，冷却。其有效纯化左旋四氢巴马汀粗品，纯化后左旋四氢巴马汀的含量高达99.8％以上，同时有效降低有害杂质巴马汀和去除右旋四氢巴马汀。

【技术实现步骤摘要】
左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法
本专利技术涉及制药领域，且特别涉及一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法。
技术介绍
山乌龟，别名地不容，防己科，金藤属。常生长于石山，为云南著名传统中草药。其块根发达，通常浮露地面，同时块根富含生物碱，山乌龟中的生物碱含量高达3-4％，其中主要为异喹啉类生物碱，其中含量最高以及镇痛效果最佳成分为2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，又名左旋四氢巴马汀。研究表明，左旋四氢巴马汀具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药。在治疗剂量下无呼吸抑制作用，亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对急性锐痛(如手术后疼痛，创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。在产生镇痛作用的同时，可引起镇静及催眠。现有的左旋四氢巴马汀的粗品含有少量的杂质，例如巴马汀和右旋四氢巴马汀，现有工艺纯化工艺提取的产品纯度不够、不能有效降低有害杂质巴马汀和去除右旋四氢巴马汀，应用该原料做成制剂存在临床安全风险，同时现有的工艺对有效成分和杂质的选择性较差、成本高及不适合大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，其有效纯化左旋四氢巴马汀粗品，纯化后左旋四氢巴马汀的纯度高达99.8％以上,有效降低有害杂质巴马汀和去除右旋四氢巴马汀。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。本专利技术提出一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，其包括：将粗品经80～95vt％的第一乙醇回流提取至少一次，每次乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，将抽滤后将得到的晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后，铺设厚度为2～3cm的晶体层，于50～55℃的热风条件下干燥3.8～4.2h，冷却。本专利技术实施例的左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法的有益效果是：1)本专利技术提供得方法有效纯化左旋四氢巴马汀的粗品，该方法对有效成分和杂质的选择性高，使得纯化后左旋四氢巴马汀的纯度高达99.8％及以上，同时左旋四氢巴马汀的收率大于43.8％，有效提高纯化效率以及收率。2)操作简单，适宜工业化生产。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术提供的左旋四氢巴马汀的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术提供的左旋四氢巴马汀的核磁共振氢谱图；图3为本专利技术提供的左旋四氢巴马汀的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；图4为本专利技术提供的左旋四氢巴马汀的核磁共振碳谱图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法进行具体说明。一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，其包括：S1.将粗品经80～95vt％的第一乙醇回流提取至少一次，每次乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，得晶体。需要说明的是：粗品为山乌龟经酸提取后强碱溶液进行沉淀，将得到的沉淀进行乙醇回流后过滤，于滤液中析出粗品。其中，粗品满足《罗通定质量标准/QS-CP220》粗品质量标准检验。其中，每次乙醇回流提取1-2h，该时间下，80～95vt％的第一乙醇的提取效果佳，将有效成分随第一乙醇浸出，通过抽滤有效去除粗品含有的杂质。同时在考虑提取的时间等条件的影响，为了提高粗品经第一乙醇回流提取的最大效率，优选粗品的添加量与第一乙醇的添加量的体积比为1：4～5。第一乙醇回流提取至少一次，例如至少两次，充分提取有效成分，去除杂质。浓缩包括：将合并后的滤液浓缩至合并后的滤液的体积的0.48～0.52倍。优选地，浓缩在-0.05～-0.07Mpa的条件下进行，在微负压的条件下快速有效浓缩。例如将合并后的滤液吸入旋转蒸发器中减压浓缩，通过减压，使得滤液在较低的温度保持沸腾状态，提高效率，同时不破坏有效成分的结构。可选地，于合并每次经抽滤得到的滤液与浓缩之间，还包括经大孔树脂吸附后，经80～95vt％的第三乙醇洗脱后，得乙醇洗脱液。通过与第一乙醇的浓度范围相同的第三乙醇，降低洗脱的误差。同时，经大孔树脂洗脱，有效去除左旋四氢巴马汀粗品中含有的其他生物碱。将得到的乙醇洗脱液进行浓缩，静置结晶。可选地，由于旋转蒸发器中减压浓缩，得到的第二浓缩液温度较高，因此第二次浓缩后将得到的第二浓缩液趁热放入结晶桶中，放置24小时，便于析出结晶，同时有效降低成本。S2.将抽滤后将得到的晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后，铺设厚度为2～3cm的晶体层，于50～55℃的热风条件下干燥3.8～4.2h，冷却。优选地，晶体铺设为晶体层前，还包括至少一次晶体精制，晶体精制包括：将晶体经第一乙醇回流提取至少一次，每次乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，将抽滤后将得到的精制晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后，即的纯化后的左旋四氢巴马汀。可选地，晶体的添加量与第二乙醇的添加量的体积比为1：0.2～0.3，便于去除第二乙醇。同时为了提高乙醇的利用率，可选地，还包括通过减压回收第一乙醇，通过减压回收第二乙醇，以及通过减压回收第三乙醇。铺设厚度为2～3cm的晶体层，于50～55℃的热风条件下干燥3.8～4.2h，充分干燥晶体，干燥效果佳，同时有效去除第二乙醇。由于不锈钢盘中进行铺设以及干燥。冷却至室温，此处的室温为10-25℃。得到的纯化后的左旋四氢巴马汀为白色至微黄色的结晶；无臭，无味。可选地，冷却后，将纯化得到的左旋四氢巴马汀装于聚乙烯袋中，扎紧，贴物料标示卡，取样按《罗通定质量标准/QS-CP220》干燥品质量标准检验，检验合格后，备用；不合格者按上法继续精制，直至合格为止。按此法将各单元粗品精制，检验合格后，取各单元精制合格品，混合均匀即得成品，进入下一工序。内包装：按《电子天平标准操作规程/SOP-SB114》操作，将聚乙烯袋打开放在电子天平上，将左旋四氢巴马汀待包装精品装入聚乙烯袋中，调节装量至规定范围，每袋装1000克。按《FR-600连续式印字封口机标准操作规程/SOP-SB029》操作，将装好左旋四氢巴马汀的聚乙烯袋封口。照《取样标准管理规程/SMP-QC008》对成品进行取样，送检。外包装：外包装前，对生产区及设备进行检查，确认生产线已清场，清洁在有效期内。核对待包装产品的产品名称、规格、瓦楞纸箱的产品名称应与外包装指令相符(包装过程中也应对以上产品或物料进行复核)。由QA计数发放产品合格证，每一箱产品附一张合格证。将纸箱放平，用封箱胶带封好底部，放上衬垫。取上述包装好的聚乙烯袋装入瓦楞纸箱中，抽查包装是否完整，封箱，打包。以下结合实施例对本专利技术的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，其包括：将粗品经95vt％的第一乙醇回流本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，其特征在于，包括：将所述粗品经80～95vt％的第一乙醇回流提取至少一次，每次乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，将抽滤后将得到的晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后，铺设厚度为2～3cm的晶体层，于50～55℃的热风条件下干燥3.8～4.2h，冷却。

【技术特征摘要】
1.一种左旋四氢巴马汀粗品的纯化方法，其特征在于，包括：将所述粗品经80～95vt％的第一乙醇回流提取至少一次，每次乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，将抽滤后将得到的晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后，铺设厚度为2～3cm的晶体层，于50～55℃的热风条件下干燥3.8～4.2h，冷却。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述晶体铺设为晶体层前，还包括至少一次晶体精制，所述晶体精制包括：将所述晶体经所述第一乙醇回流提取至少一次，每次第一乙醇回流提取后抽滤，合并每次经抽滤得到的滤液，浓缩，静置结晶，将抽滤后将得到的精制晶体采用80～95vt％的第二乙醇洗涤至少一次后所得。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，每次乙醇回流提取1-2h。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，浓缩包括：将合并后的所述滤液浓缩至合并后的所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈云，刘勇，陈小雪，谯志文，左娟，杨莉，龙涛，王凤，陈波，
申请(专利权)人：重庆希尔安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50