一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
本专利技术涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。
技术介绍
维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoicacidreceptor-relatedorphanreceptors，RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。RORs是核受体超家族中的一员，包括RORα、RORβ、RORγ。RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中，与肝糖原异生、脂代谢、动脉粥样硬化等生理病理过程有关。RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺，主要与脊髓、丘脑、小脑皮质对敏感信息的处理方面有关。RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，与类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症等自身免疫病有关。RORγ包括RORγ1和RORγ2(RORγt)两个亚型。RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达；RORγt仅在免疫系统细胞中唯一表达，并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Th17谱系分化中起关键作用。研究显示，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是T辅助细胞的亚型，其产生IL-17和其他促炎细胞因子。Th17细胞在若干种小鼠自身免疫性疾病模型(包括：脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA))中具有关键作用。此外，研究显示，Th17细胞或其产物与多发性硬化病、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘在内的多种人类炎症和自身免疫性疾病的病理有关。自身免疫性疾病发病的主要原因是对自体抗原的不耐受和浸润组织的自动侵袭性效应子T细胞的发展。Th17细胞是组织特异性自身免疫中炎症性过程中重要的驱动因子之一，在疾病发展过程中，Th17细胞被激活并负责募集其他炎症细胞(中性粒细胞)，从而介导靶组织的病变。据报道，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂，最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在初始CD4+T辅助细胞中的转录。RORγt缺陷的小鼠显示非常少的Th17细胞。RORγt的抑制、缺失使得EAE得到改善。在哮喘患者中，已显示RORγt和IL-17A表达水平在唾液、肺、支气管肺泡灌洗(BAL)液和外周血中增加，且水平与疾病严重程度直接相关。除IL-17A以外，最近研究已显示IL-17家族的另一细胞因子IL-17F可在过敏性气道炎症中具有重要作用，且因此在气道疾病例如哮喘中具有重要影响。IL-17F基因在小鼠气道中的过度表达与气道中性白细胞增多症、细胞因子诱导、气道高反应性的增加和粘液分泌过多相关。鉴于RORγ在疾病的发病机制中所起的作用，期望制备调节RORγ活性并因此用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的化合物，所述疾病例如呼吸系统疾病哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎、包括过敏性鼻炎和异位性皮肤炎的过敏性疾病、囊性纤维化和肺同种异体移植排斥。
技术实现思路
根据本专利技术，提供新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、包含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性等疾病中的用途。更具体地，一方面，本专利技术涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：其中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CH2C3-C8环烷基，其中所述烷基、环烷基可以被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基的取代基取代；R5选自C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；其中C6-C10芳基、C2-C10杂芳基可以被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基的取代基取代；R3为基团-(CHR6)s-(Y)t-(CHR7)u-R8；R6、R7独立选自氢、C1-6烷基、羟基；Y选自C1-6烷基、NH或O；R8选自C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基，其中所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基可以被一个或多个选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)mC2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)mC2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基、卤素的取代基取代；m选自0、1、2；s、t、u独立地选自0、1、2；X选自O、NR9、CR9；R9选自氢、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基；n选自0、1。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药；一种或多种药学上可接受的辅料。另一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗RORγ介导的疾病，如炎性、代谢性或自身免疫性疾病中的用途。另一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、过敏性疾病(如：过敏性鼻炎)、异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎等中的用途。另一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病中的用途。专利技术详述：本专利技术涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：其中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基或任意取代的-CH2C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；R5选自：任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C2-C10杂芳基，取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：其中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基或任意取代的-CH2C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；R5选自任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C2-C10杂芳基，取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基；R3为基团-(CHR6)s-(Y)t-(CHR7)u-R8；R6、R7独立选自氢、C1-6烷基、羟基；Y选自C1-6烷基、NH或O；R8选自任意取代的C2-C8杂环烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C2-C10杂芳基，取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)mC2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)mC2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素；m选自0、1、2；s、t、u独立地选自0、1、2；X选自O、NR9、CR9；R9选自氢、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基；n选自0、1。2.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R5选自任意取代的以下基团：苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、喹啉、异喹啉、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环、噻唑环、呋喃环或噁唑环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基。3.根据权利要求2中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于所述R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基。4.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)mC2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)mC2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素。5.根据权利要求4中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)mC2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)mC2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素。6.根据权利要求5中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)mC2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)mC2-C8杂环烷基、羟基或卤素。7.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，其中X选自O、NH或CH2。8.根据权利要求7中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，其中X为O或NH。9.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，R1、R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-C3烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基。10.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基或任意取代的C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：金秋，秦引林，苏梅，马瑞，仇亚男，
申请(专利权)人：南京柯菲平盛辉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32