大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途，属于医药技术领域，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物具有式I所示的结构(R为C1‑5烷基)。通过对实验混合型高脂血症大鼠进行药理实验，证实本发明专利技术的大黄素琥珀酰酯类化合物优于大黄素，具有降血脂作用显著、安全性好、用药简单方便、原料价格低廉易得、便于运输与保存的优点。本发明专利技术所提出的大黄素琥珀酰酯类化合物在降血脂药物制备领域将具有广阔的应用前景。

Use of emodin succinyl esters in preparation of hypolipidemic drugs

The present invention discloses the use of emodin succinyl ester compound in preparing blood lipid drugs, which belongs to the medical technology field, the emodin succinyl ester compound has the structure shown by the type I (R is the C1 alkyl 5 alkyl). Through the pharmacological experiments of experimental mixed hyperlipidemia rats, it is proved that the emodin succinyl ester is superior to emodin, and has the advantages of high blood lipid, good safety, simple and convenient use, low price of raw materials, convenient transportation and preservation. The emodin succinyl ester compound proposed in the invention will have broad application prospects in the field of preparation of hypolipidemic drugs.

【技术实现步骤摘要】
大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途
本专利技术涉及一种新的降血脂化合物大黄素琥珀酰酯类化合物及其用途。属于医药

技术介绍
随着生活水平的提高，人们的饮食结构发生改变，胆固醇和饱和脂肪酸摄入明显增多，而运动量相对不足，导致高脂血症的发病率逐年上升。高脂血症是指血脂水平过高，如血清中的总胆固醇(totalcholesteroltotal,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG)以及低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL-C)的升高，以及高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL-C)的降低，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病等。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、周围血管疾病、高尿酸血症等疾病。临床研究表明，大多数心脏猝死者均有致冠状动脉硬化性脂质异常，且致冠状动脉硬化性脂质异常可能在缺血性心脑血管事件中扮演重要角色。脂代谢紊乱一方面加重了糖代谢紊乱，另一方面使糖尿病大血管并发症发生率及死亡率显著增高。临床上常用调血脂药物大多为化学合成制剂，需要长期服用，各种他汀类药物，如辛伐他汀和洛伐他汀等，他汀类药物治疗高血脂症的同时可预防心脑血管意外事件。但长期或大剂量使用他汀类药物可能会导致肝脏组织细胞生物化学变化或心脏横纹肌溶解等严重不良反应，限制了其长期用药。因此，研究和开发安全、有效的新型调节血脂药物具有重要的意义。大黄素(1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌)是存在于大黄属、蓼属、鼠李属的根茎和番泻叶中的主要有效单体，属植物型药物。近年来，许多学者通过对大黄素药理作用及其机制的深入研究，发现大黄素具有降血脂、抗菌抗炎、抗肿瘤、抑制细胞增殖提高免疫、保护肝肾等广泛的药理作用。大黄素降血脂作用显著，且毒副作用小。但由于大黄素生物利用度较低，雄性SD大鼠的绝对生物利用度为7.5％，在雌性中仅为5％，本专利技术公开的大黄素琥珀酰酯类化合物是对大黄素进行了结构改造，并进行了大黄素琥珀酰乙酯的降血脂药效学评价，发现大黄素琥珀酰乙酯具有显著的治疗高脂血症的作用，且降血脂作用在相同剂量下明显优于大黄素。本专利技术以阿托伐他汀钙为主要的对照药物，旨在观察本专利技术的大黄素琥珀酰酯类化合物对实验混合高脂血症大鼠的药理作用。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，本专利技术提供了一种新的降血脂化合物及其用途。本专利技术所提供的化合物具有降血脂作用显著、安全性好、用药简单方便、价格低廉、便于运输与保存等优点。本专利技术是通过以下技术方案来实现上述目的:本专利技术提出的一种新的降血脂化合物为大黄素琥珀酰酯类化合物，其具有式I所示的结构：其中，R为C1-5烷基。其中，优选的，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。所述的新的降血脂化合物大黄素琥珀酰酯类化合物利于生物体吸收，利于提高口服生物对药物的利用度。通过对实验混合型高脂血症大鼠进行药理实验，证实本专利技术的降血脂化合物大黄素琥珀酰乙酯具有显著的降血脂作用，且降血脂作用明显优于大黄素。因此，本专利技术提出了大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途。其中，优选的，所述的药物具有降低血清中的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)以及肝脏的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用。其中，优选的，将所述的大黄素琥珀酰酯类化合物加入制剂成型所需的辅料制备成胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。进一步的，本专利技术还提出了一种用于降血脂的药物，所述的药物的有效成分为大黄素琥珀酰酯类化合物。优选的，所述的有效成分为大黄素琥珀酰乙酯。其中，优选的，所述的药物为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。更进一步的，本专利技术还提出了一种制备所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，包括以下步骤：琥珀酸酐和C1-5的烷醇合成琥珀酸单烷醇酯，琥珀酸单烷醇酯再与氯化亚砜反应得到琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物再与大黄素反应得到所述的大黄素琥珀酰酯类化合物。其中，优选的，制备所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，包括以下步骤：(1)琥珀酸单烷醇酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以C1-5的烷醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的烷醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯，该产物不分离直接进行下一步反应；(2)琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物的合成：取琥珀酸单烷醇酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色至黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，该产物不分离直接进行下一步反应；(3)大黄素琥珀酰酯类化合物的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加相应的琥珀酸单烷醇酯酰氯，室温反应。(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为黄色至紫黄色固体；(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色至黄色产物纯品，即为相应的大黄素琥珀酰酯化合物。当R为乙基时，即大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯时，所述的方法按照以下步骤进行：(1)琥珀酸单乙酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯，该产物不分离直接进行下一步反应；(2)琥珀酸单乙酯酰氯的合成：取琥珀酸单乙酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯，该产物不分离直接进行下一步反应；(3)大黄素琥珀酰乙酯的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯，室温反应；(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体；(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色产物纯品，即为大黄素琥珀酰乙酯。在所述的方法中，优选的，步骤(1)中所述的加热回流的时间为3-10个小时，更优选为4个小时，按照g：ml计算，琥珀酸酐的质量与乙醇的体积比为＝1:10，更优选为1:4；步骤(2)中加热回流的时间为1-10个小时，更优选2小时；琥珀酸单乙酯与氯化亚砜的质量比为1:1～1:10，更优选为1:4；步骤(3)中，所述的碱为吡啶、三乙胺或氨水，更优选为吡啶，大黄素与琥珀酸单乙酯酰氯的质量比为＝1：0.5～1，更优选为1:0.7；步骤(5)中，二氯甲烷-甲醇混合溶液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为100：1～100：更优选为100：1。相对于现有技术，本专利技术的有益技术效果在于：(1)降脂作用显著：大黄素琥珀酰酯类化合物能够显著调节血脂，与临床最常用的阿托伐他汀在最大临床剂量下相比，能显著降低血清TC和LDL以及肝脏的TC和TG，可以作为安全有效的预防和治疗高脂血症的药物。(2)降脂作用显著优于大黄素：大黄素琥珀酰酯类化合物能够显著调节血脂，其降低血清TC和LDL-c的效果显著优于同等剂量的大黄素。(3)安全性好：本专利技术的新的降血脂化合物大黄素琥珀酰酯类化合物耐受量大，无明显毒副作用。(4)用药简单方便，人或动物口服易吸收。(5)本专利技术的药物原料为大黄素，成品成药性强，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途，其特征在于，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途，其特征在于，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物具有式I所示的结构：其中，R为C1-5烷基。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的药物具有降低血清中的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-c)以及肝脏中的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用。4.如权利要求1-3所述的用途，其特征在于，将所述的大黄素琥珀酰酯类化合物加入制剂成型所需的辅料制备成胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝峰，许超千，王金辉，李欣，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32