外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种外消旋的‑(5R,9S)‑9‑氨基‑6‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分五步，首先由化合物第一步，首先由1‑甲苄氧基‑3‑吡咯烷酮和3‑丁烯‑1‑醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，用钯碳催化氢化得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水（2:1）混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6。 1

Synthesis of racemic -9- amino -6- oxo -2- nitrogen heterocyclic [4.5] decyl -2- carboxylic acid tert butyl ester

The invention relates to a synthetic method of 5R, 9S (5R, 9S), the amino acid 2 heterozygous nitrogen screw [4.5] decidyl 2 carboxylic acid tert butyl ester, which mainly solves the technical problem that is not suitable for the industrial synthesis method at present. The invention is divided into five steps, first by the first step of the compound, the first is the reaction of 1, 3, 3, and 3 to the room temperature of the solvent dichloromethane. The compound 2, second step, the compound 2 in the methanol, the compound 3, third step, the potassium carbonate as the alkali reagent, the compound 3, and the compound of the compound. The compound was reacted with Boc acid anhydride in the mixed solvent of dichloromethane / water (2:1) to get the compound 4, fourth step. Compound 4 replaced the compound 5, fifth step, and the compound 5 catalyzed the hydrogenation of the compound to the final target compound 6. One

【技术实现步骤摘要】
外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法
本专利技术涉及化合物外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法。
技术介绍
化合物外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯（PubChemCompoundID:124555994）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，本专利技术分五步，首先由化合物第一步，首先由化合物1（1-甲苄氧基-3-吡咯烷酮）和3-丁烯-1-醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，催化加氢得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水（体积比2:1）混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6。反应式如下：第一步反应时间为24小时；第二步温度50℃，催化剂湿钯碳，氢气压力为50psi；第三步反应时间12小时；第四步为80℃反应过夜；第五步温度50℃，催化剂湿钯碳，氢气压力为50psi。本专利技术缩写的中文释义：DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TLC：薄层色谱法。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-甲苄氧基-3-吡咯烷酮，通过五步合成外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯，该方法路线短，收率可高达4%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例：第一步：将化合物1（200g,0.91mol）和3-丁烯-1-醇溶于二氯甲烷（2000mL）中，然后在室温下将甲磺酸（526g,5.48mol）滴加到反应体系中，然后室温反应12小时，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=20/1)显示反应完毕。将反应液倾倒入到水中，然后加入二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗数次，然后干燥浓缩得到粗品化合物2所得粗品用硅胶柱色谱纯化得到纯品化合物2，收率：35.7%。第二步：将混合物2（72.8g,0.19mol）的甲醇溶液加入含水量20%的湿钯碳催化剂（15g），然后通入压力为50psi的氢气50℃条件下反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物3（46.8g），收率：99%。第三步：将化合物3（93.6g,0.39mol）和碳酸钾（110g,0.79mol）溶解于二氯甲烷（2000mL）和水（1000mL）的混合溶剂中，在0℃一次性加入Boc酸酐（95.5g，0.44mol），然后反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应完毕，然后加入二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，然后干燥浓缩得到化合物4，收率：97.4%。第四步：将化合物4（130g，0.38mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（1000mL）中，然后加入叠氮钠（37.8g，0.58mol）。加完后，80℃反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。然后反应液用饱和碳酸氢钠（1000mL）稀释，然后乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，然后干燥浓缩得到化合物5，化合物5的有机相不浓缩，直接投下一步。第五步：将化合物5的乙酸乙酯溶液加入含水量20%的湿钯碳催化剂（20g），然后通入压力为50psi的氢气，50℃条件下反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化得到纯品化合物6（47.5g），收率：44%。1MeODδ1.19-1.36(m,1H)1.38-1.47(m,9H)1.55-1.68(m,1H)1.69-1.88(m,2H)2.29-2.41(m,2H)2.88(td,J=11.36,3.75Hz,1H)3.16(dd,J=11.47,6.62Hz,1H)3.27(d,J=1.32Hz,3H)3.34-3.47(m,1H)3.55-3.67(m,1H)3.71-3.81(m,1H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种外消旋的‑(5R,9S)‑ 9‑氨基‑6‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁基酯的

【技术特征摘要】
1.一种外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物第一步，首先由1-甲苄氧基-3-吡咯烷酮和3-丁烯-1-醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，催化氢化得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水体积比2:1混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6；反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种外消旋的-(5R,9S)-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是：第一步反应24小时。3.根据权利要求1所述的一种外消旋的-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，周强，赵红双，高明飞，于智宇，姚宝元，卢荣昌，白有银，孙春，刘雨雷，韩华欣，付新雨，卢仔倚，李旭东，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12