用于癌症中免疫治疗的基因标签制造技术

癌症的免疫应答亚型与DNA损伤相关，这允许针对特定治疗对对象进行分层，所述特定治疗包括可以与DNA损伤治疗剂组合的免疫治疗。预测针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性的方法包括确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平。所确定的表达水平用于预测针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症中免疫治疗的基因标签
本专利技术涉及可用于诊断来自不同解剖部位的癌症的分子诊断测试，其包括使用与DNA损伤相关的免疫应答亚型。本专利技术包括使用44种基因的分类模型来鉴定与DNA损伤修复缺陷分子亚型相关的这种免疫应答。一项应用是对针对治疗药物种类的响应进行分层并选择患者，所述治疗药物种类包括抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂。另一项应用是将癌症患者分层为对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂作出响应的那些和对其不作出响应的那些。本专利技术提供了可以指导常规治疗选择以及选择患者组用于在新治疗剂的临床试验评价期间进行富集策略的测试。可以由新鲜/冷冻(fresh/frozen，FF)或福尔马林固定石蜡包埋(formalinfixedparaffinembedded，FFPE)患者样品鉴定先天性免疫途径STING/TBK1/IRF3活化的癌症亚型。
技术介绍
生物制药工业不断追求比当前施用的药物更有效、更具特异性或具有更少副作用效果的新药物治疗选择。由于人群中的遗传变异使得很多药物的有效性显著不同，因此正不断开发新型或替选的药物治疗。因此，尽管当前有广泛多种药物治疗选择可供利用，但是总是需要更多的药物治疗以防患者不能受益。传统上，医师使用的治疗模式一直是以对治疗疾病可产生最高成功率的一线药物治疗开处方。如果第一种无效的话，则以替选药物治疗开处方。这种治疗模式显然对于某些疾病而言不是最佳的方法。例如，在如癌症的疾病中，第一治疗通常是最重要的，并且为成功治疗提供最佳机会，因此非常需要选择对特定患者疾病最有效的初始药物。预期，今年美国将有207,090例新的女性乳腺癌诊断和39,840例女性乳腺癌相关死亡(AmericanCancerSociety：CancerFactsandFigures2010)。标准的化学治疗通常包括直接DNA损伤剂，例如蒽环类和烷化剂以及抗代谢物和抗微管剂。在西方国家，卵巢癌是所有妇科癌症中的主要死亡原因。这一高死亡率是由于大多数患者中的晚期诊断。上皮卵巢癌(epithelialovariancancer，EOC)占卵巢恶性肿瘤的90％，并且分类为不同的组织学类别，包括浆液性、黏液性、子宫内膜样、透明细胞性、过渡型、混合型和未分化型亚型。越来越多的证据表明，这些组织学由不同的病因引起。目前卵巢癌的标准治疗是减积外科手术(debulkingsurgery)和基于铂剂紫杉烷的标准细胞毒性化学治疗。但是，并不是所有的患者都对此作出响应，并且在作出响应的那些中，约70％将经历复发。基于组织学或分子分类的针对卵巢癌的特定靶向治疗尚未进入市场。对于其他类型的癌症同样如此，仍然没有选择合适的细胞毒性化学治疗剂的准确方式。微阵列和分子基因组学的出现可能对疾病的诊断能力和预后分类产生显著影响，这可有助于预测个体患者对确定治疗方案的响应。微阵列提供大量基因组信息的分析，从而提供个体的基因组指纹。有很大希望，这是将提供定制药物治疗方案的必需工具的分子技术之一。目前，医疗保健专业人员具有有限的选择来帮助他们鉴定将受益于化学治疗剂的癌症患者。鉴定最佳一线药物一直是困难的，因为没有准确预测哪种药物治疗对于特定患者癌症最有效的方法可供使用。这导致相对差的单药剂响应率以及提高的癌症发病率和死亡率。此外，患者常常不必要地经历无效的且通常具有毒性的药物治疗。分子标志物已被用于选择众多癌症类型的合适治疗。例如，不表达雌激素和孕酮激素受体以及HER2生长因子受体的乳腺肿瘤(称为“三阴性的”)显示对PARP-1抑制剂治疗具有响应性(Linn，S.C.和Van′tVeer，L.，J.EurJCancer45增刊1，11-26(2009)；O′Shaughnessy，J.，等NEnglJMed364，205-214(2011))。最近的研究表明乳腺肿瘤的三阴性状态可指示对包括PARP-1抑制剂的组合治疗的响应性，但可能不足以指示对单独PARP-1抑制剂的响应性(O′Shaughnessy等，2011)。此外，还有其他研究曾尝试鉴定与分子亚型相关的基因分类器以指示化学治疗剂的响应性(Farmeretal.NatMed15，68-74(2009)；Konstantinopoulos，P.A.，等，JClinOncol28，3555-3561(2010))。WO2012/037378描述了癌症的分子诊断测试，并且通过引用并入本文。专利技术概述在权利要求书中对本专利技术进行限定。除治疗方法之外，还考虑相关治疗剂的医疗用途。在一些实施方案中，根据本专利技术的所有方面，免疫检查点不是PD1/PDL1(在本公开内容通篇可分别互换地称为PD-1和PD-L1)检查点。在一些实施方案中，根据本专利技术的所有方面，抑制性免疫检查点的拮抗剂不是派姆单抗(pembrolizumab)。本专利技术基于对与DNA损伤修复缺陷型(DNAdamagerepairdeficient，DDRD)肿瘤相关的免疫应答的机制的阐明。DNA损伤修复缺陷型(DDRD)肿瘤激活免疫途径STING/TBK1/IRF3，导致趋化因子的产生。因此，本专利技术部分地涉及使用癌症中基因表达标志物的集合的方法，使得当一些或全部转录物过表达或表达不足时，其鉴定显示出与DNA损伤修复缺陷相关的先天性免疫应答的癌症亚型。这种亚型的指示可以被视为一种诊断测试，因为其与任何特定药物无关，而是以在筛选和选择合适癌症治疗方面具有实用性的方式描述癌症的生物学。然而，与DNA损伤相关的免疫应答由于表达与T细胞耗竭和无反应性相关的免疫抑制性分子(例如IDO1或PDL1(CD274))而不会产生活性T细胞抗肿瘤应答。因此，本专利技术还提供了用于指示针对治疗(包括抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂，任选地与DNA损伤治疗剂组合)的响应性或抗性的方法。在一些不同方面，这种基因或基因产物列表可形成可使用本领域已知方法递送的单参数或多参数预测测试的基础，所述方法例如微阵列、核酸扩增(例如Q-PCR)、测序(包括下一代测序和RNAseq)、免疫组织化学、ELISA或其他可以量化mRNA或蛋白质表达的技术。另外，本文所述的生物途径是癌症本身的特征，类似于分级和分期，并且因此不限于单一的癌症疾病类型。因此，基因或基因产物的集合可以用于预测癌症治疗剂在不同组织中不同癌症类型中的响应性。在本专利技术的一个实施方案中，这些基因或基因产物可用于评价乳腺癌和卵巢癌肿瘤二者。本文所述的专利技术不局限于任意一种药物；其可用于鉴定针对代表抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的多种药物中任一种的响应者和非响应者。本文中提供了一些实例。这样的药物可以与直接或间接影响DNA损伤和/或DNA损伤修复的药物组合施用，例如基于5-氟尿嘧啶、蒽环类和环磷酰胺的新辅助性方案，例如FEC(5-氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺)和FAC(5-氟尿嘧啶/阿霉素/环磷酰胺)。本专利技术涉及使用对响应的不同分类来预测针对药物的响应，例如总体存活、无进展存活、放射性响应(如由RECIST限定的)、完全响应、部分响应、病情稳定和血清学标志物(例如但不限于PSA、CEA、CA125、CA15-3和CA19-9)。另一方面，本专利技术涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】
预测针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于预测针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.21 GB 1512869.7;2015.10.05 US 62/237,4971.预测针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于预测针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。2.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种基因的表达水平提高预测具有针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。3.权利要求1或2所述的方法，其包括确定至少两种所述基因的表达水平，并且所确定的表达水平用于生成组合测试评分，其中阳性组合测试评分(一般高于阈值，但是可等于或高于阈值)预测具有针对抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。4.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：(i)推导捕获所述表达水平的组合测试评分；(ii)提供包含使所述组合测试评分与响应性相关联之信息的阈值评分；(iii)以及将所述组合测试评分与所述阈值评分进行比较；其中当所述组合测试评分超过所述阈值评分时，预测具有响应性。5.预测针对与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于预测针对与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。6.权利要求5所述的方法，其中所述至少一种基因的表达水平提高预测具有针对与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。7.权利要求5或6所述的方法，其包括确定至少两种所述基因的表达水平，并且所确定的表达水平用于生成组合测试评分，其中阳性组合测试评分(一般高于阈值，但是可等于或高于阈值)预测具有针对与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂的响应性。8.权利要求5至7中任一项所述的方法，其包括：(i)推导捕获所述表达水平的组合测试评分；(ii)提供包含使所述组合测试评分与响应性相关联之信息的阈值评分；(iii)以及将所述组合测试评分与所述阈值评分进行比较；其中当所述组合测试评分超过所述阈值评分时，预测具有响应性。9.鉴定可用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于鉴定可用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症。10.权利要求9所述的方法，其中所述至少一种基因的表达水平提高鉴定为可用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症。11.权利要求9或10所述的方法，其包括确定至少两种基因的表达水平，并且所确定的表达水平用于生成组合测试评分，其中阳性组合测试评分(一般高于阈值，但是可等于或高于阈值)鉴定为可用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症。12.权利要求9至11中任一项所述的方法，其包括：(i)推导捕获所述表达水平的组合测试评分；(ii)提供包含使所述组合测试评分与响应性相关联之信息的阈值评分；(iii)以及将所述组合测试评分与所述阈值评分进行比较；其中当所述组合测试评分超过所述阈值评分时，鉴定为可有效治疗的癌症。13.鉴定可用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于鉴定可用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症。14.权利要求13所述的方法，其中所述至少一种基因的表达水平提高鉴定为可用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症。15.权利要求13或14所述的方法，其包括确定至少两种所述基因的表达水平，并且所确定的表达水平用于生成组合测试评分，其中阳性组合测试评分(一般高于阈值，但是可等于或高于阈值)鉴定为可用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂有效治疗的癌症。16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其包括：(i)推导捕获所述表达水平的组合测试评分；(ii)提供包含使所述组合测试评分与响应性相关联之信息的阈值评分；(iii)以及将所述组合测试评分与所述阈值评分进行比较；其中当所述组合测试评分超过所述阈值评分时，鉴定为可有效治疗的癌症。17.针对癌症选择治疗的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于选择用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂来治疗所述癌症。18.权利要求17所述的方法，其中所述至少一种基因的表达水平提高用于选择用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂来治疗所述癌症。19.权利要求17或18所述的方法，其包括确定至少两种所述基因的表达水平，并且所确定的表达水平用于生成组合测试评分，其中阳性组合测试评分(一般高于阈值，但是可等于或高于阈值)用于选择用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂来治疗所述癌症。20.权利要求17至19中任一项所述的方法，其还包括使用所选择的拮抗剂和/或激动剂来治疗所述癌症。21.权利要求17至20中任一项所述的方法，其包括：(i)推导捕获所述表达水平的组合测试评分；(ii)提供包含使所述组合测试评分与响应性相关联之信息的阈值评分；(iii)以及将所述组合测试评分与所述阈值评分进行比较；其中当所述组合测试评分超过所述阈值评分时，选择使用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂。22.针对癌症选择治疗的方法，其包括：确定来自对象的样品中选自2B、2A或1的至少一种基因的表达水平，其中所确定的表达水平用于选择用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂来治疗所述癌症。23.权利要求22所述的方法，其中所述至少一种基因的表达水平提高用于选择用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂来治疗所述癌症。24.权利要求22或23所述的方法，其包括确定至少两种所述基因的表达水平，并且所确定的表达水平用于生成组合测试评分，其中阳性组合测试评分(一般高于阈值，但是可等于或高于阈值)用于选择用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂来治疗所述癌症。25.权利要求22至24中任一项所述的方法，其还包括使用所选择的与DNA损伤治疗剂组合的拮抗剂和/或激动剂来治疗所述癌症。26.权利要求22至25中任一项所述的方法，其包括：(i)推导捕获所述表达水平的组合测试评分；(ii)提供包含使所述组合测试评分与响应性相关联之信息的阈值评分；(iii)以及将所述组合测试评分与所述阈值评分进行比较；其中当所述组合测试评分超过所述阈值评分时，选择使用与DNA损伤治疗剂组合的抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂。27.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定选自以下的至少6种基因的表达水平：CXCL10、MX1、IDO1、IFI44L、CD2、GBP5、PRAME、ITGAL、LRP4、APOL3、CDR1、FYB、TSPAN7、RAC2、KLHDC7B、GRB14、AC138128.1、KIF26A、CD274、CD109、ETV7、MFAP5、OLFM4、PI15、FOSB、FAM19A5、NLRC5、PRICKLE1、EGR1、CLDN10、ADAMTS4、SP140L、ANXA1、RSAD2、ESR1、IKZF3、OR211P、EGFR、NAT1、LATS2、CYP2B6、PTPRC、PPP1R1A和AL137218.1。28.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定选自CD2、ITGAL、PTPRC、CXCL10和IDO1的至少一种基因以及选自以下的至少一种另外基因的表达水平：MX1、IFI44L、GBP5、PRAME、LRP4、APOL3、CDR1、FYB、TSPAN7、RAC2、KLHDC7B、GRB14、AC138128.1、KIF26A、CD274、CD109、ETV7、MFAP5、OLFM4、PI15、FOSB、FAM19A5、NLRC5、PRICKLE1、EGR1、CLDN10、ADAMTS4、SP140L、ANXA1、RSAD2、ESR1、IKZF3、OR211P、EGFR、NAT1、LATS2、CYP2B6、PPP1R1A和AL137218.1。29.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定选自表1的至少12种基因的表达水平。30.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定以下基因的表达水平：选自CD2、ITGAL、PTPRC、CXCL10、IDO1、CD3D、HLA-DPB1、CXCL9、CCL5、STAT1、IL2RG、CD3E、IRF1、IKZF3和IGJ的至少一种基因以及选自表1(中剩余基因)的至少一种另外基因或者来自表2B(44种基因的组)(中剩余基因)的至少一种另外基因。31.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定以下每一种的表达水平：CXCL10、MX1、IDO1、IFI44L、CD2、GBP5、PRAME、ITGAL、LRP4、APOL3、CDR1、FYB、TSPAN7、RAC2、KLHDC7B、GRB14、AC138128.1、KIF26A、CD274、CD109、ETV7、MFAP5、OLFM4、PI15、FOSB、FAM19A5、NLRC5、PRICKLE1、EGR1、CLDN10、ADAMTS4、SP140L、ANXA1、RSAD2、ESR1、IKZF3、OR211P、EGFR、NAT1、LATS2、CYP2B6、PTPRC、PPP1R1A和AL137218.1。32.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定来自表4至45中任一个的每一种基因的表达水平。33.前述权利要求中任一项所述的方法，其中每种基因的权重值如表2B所示，或者其中每种基因的权重和/或偏倚值如表3至45中任一个所示。34.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括确定以下基因的表达水平：CCL5、CXCL9和CXCL10中至少一种且多至全部的，以及选自表1(中剩余基因)的至少一种另外基因或者来自表2B(44种基因的组)(中剩余基因)的至少一种另外基因。35.前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定所述表达水平采用来自表2E的至少一种引物或引物对和/或来自表2E的至少一种探针。36.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合测试评分(或“标签评分”)根据下式推导：其中wi是每种基因的权重，bi是基因特异性偏倚，gei是预处理后的基因表达，并且k是常值偏移。37.治疗癌症的方法，其包括向对象施用抑制性免疫检查点的拮抗剂和/或刺激性免疫检查点的激动剂，其特征在于，在施用之前来自所述对象的样品显示出由来自表2B、2A或1的至少两种基因确定的表达水平所推导的阳性组合测试评分，或者来自表2B、2A或1的至少一种基因的表达水平提高。38.治疗癌症的方法，其包括将与DNA损伤治...

【专利技术属性】
技术研发人员：提摩西·戴维森，祖德·奥唐奈，马克斯·比勒舍，菲奥努阿拉·帕特森，史蒂夫·德哈罗，劳拉·A·希尔，凯瑟琳·E·基廷，维塔利·普劳茨基，丹尼斯·保罗·哈金，理查德·肯内迪，尼古拉斯·戈法尔，史蒂文·瓦尔克，劳拉·塔格特，艾琳·帕克斯，
申请(专利权)人：阿尔麦克诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB