抗-VEGF抗体的优化的变体制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-VEGF抗体的优化的变体序列表本申请包含序列表，其以ASCII格式电子提交并且通过引用完全结合在本文中。所述ASCII版本，在2016年9月21日生成，命名为50474-110WO3_Sequence_Listing_9_21_16_ST25，大小为41,764字节。专利
本专利技术总的来说涉及抗-VEGF抗体，以及包含抗-VEGF抗体的组合物(例如，抗体缀合物、融合蛋白、和聚合物制剂)，其具有用于研究、治疗和诊断目的的有益特性。本专利技术还涉及鉴别具有改善的特性(例如，提高的结合亲和力、稳定性和/或表达)的抗体变体的方法。专利技术背景血管发生是一种紧密调控的过程，通过该过程由已存在的血管形成新血管。尽管血管发生在发育过程中对于确保充足的血液循环是重要的，但是多种病症与病理性的血管发生相关，诸如眼部病症(例如，年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD))和细胞增生病症(例如，癌症)。血管内皮生长因子(VEGF)是一种临床上验证的血管发生驱动剂，并且，中和VEGF，例如使用抗-VEGF封闭抗体中和，可以用于治疗...
【技术保护点】
特异性结合血管内皮生长因子(VEGF)的分离的抗体,其中所述抗体包含下述六个高变区(HVR)：(a)HVR‑H1，其包含DYWIH(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)HVR‑H2，其包含GX1TPX2GGX3X4X5YX6DSVX7X8(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列，其中X1是Ile或His，X2是Ala或Arg，X3是Tyr或Lys，X4是Thr或Glu，X5是Arg，Tyr，Gln，或Glu，X6是Ala或Glu，X7是Lys或Glu，并且X8是Gly或Glu；(c)HVR‑H3，其包含FVFFLPYAMDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 US 62/222,698;2015.12.28 US 62/271,9131.特异性结合血管内皮生长因子(VEGF)的分离的抗体,其中所述抗体包含下述六个高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含DYWIH(SEQIDNO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GX1TPX2GGX3X4X5YX6DSVX7X8(SEQIDNO:2)的氨基酸序列，其中X1是Ile或His，X2是Ala或Arg，X3是Tyr或Lys，X4是Thr或Glu，X5是Arg，Tyr，Gln，或Glu，X6是Ala或Glu，X7是Lys或Glu，并且X8是Gly或Glu；(c)HVR-H3，其包含FVFFLPYAMDY(SEQIDNO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASQX1VSTAVA(SEQIDNO:4)的氨基酸序列，其中X1是Asp或Arg；(e)HVR-L2，其包含X1ASFLYS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列，其中X1是Ser或Met；和(f)HVR-L3，其包含X1QGYGX2PFT(SEQIDNO:6)的氨基酸序列，其中X1是Gln，Asn，或Thr，并且X2是Ala，Asn，Gln或Arg。2.权利要求1的抗体，其中所述抗体包含下述六个HVR:(a)HVR-H1，其包含DYWIH(SEQIDNO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GITPAGGYTRYADSVKG(SEQIDNO:7)、GITPAGGYEYYADSVKG(SEQIDNO:21)或GITPAGGYEYYADSVEG(SEQIDNO:22)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含FVFFLPYAMDY(SEQIDNO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASQDVSTAVA(SEQIDNO:8)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SASFLYS(SEQIDNO:9)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQGYGAPFT(SEQIDNO:10)或QQGYGNPFT(SEQIDNO:23)的氨基酸序列。3.权利要求1或2的抗体，其中所述抗体包含下述六个HVR:(a)HVR-H1，其包含DYWIH(SEQIDNO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GITPAGGYTRYADSVKG(SEQIDNO:7)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含FVFFLPYAMDY(SEQIDNO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASQDVSTAVA(SEQIDNO:8)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SASFLYS(SEQIDNO:9)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQGYGAPFT(SEQIDNO:10)的氨基酸序列。4.权利要求1-3中任一项的抗体，其中所述抗体还包含下述重链可变(VH)结构域构架区(FR):(a)FR-H1，其包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS(SEQIDNO:13)的氨基酸序列；(b)FR-H2，其包含WVRQAPGKGLEWVA(SEQIDNO:14)的氨基酸序列；(c)FR-H3，其包含RFTISADTSKNTAYLQMRSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:15)的氨基酸序列；和(d)FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQIDNO:16)的氨基酸序列。5.权利要求1-4中任一项的抗体，其中所述抗体还包含下述轻链可变(VL)结构域FR：(a)FR-L1，其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:17)的氨基酸序列；(b)FR-L2，其包含WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:18)的氨基酸序列；(c)FR-L3，其包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(SEQIDNO:19)的氨基酸序列；和(d)FR-L4，其包含FGQGTKVEIK(SEQIDNO:20)的氨基酸序列。6.权利要求1或2的抗体，其中所述抗体包含下述六个HVR:(a)HVR-H1，其包含DYWIH(SEQIDNO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GITPAGGYEYYADSVEG(SEQIDNO:22)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含FVFFLPYAMDY(SEQIDNO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASQDVSTAVA(SEQIDNO:8)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SASFLYS(SEQIDNO:9)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQGYGNPFT(SEQIDNO:23)的氨基酸序列。7.权利要求6的抗体，其中所述抗体还包含下述VL结构域FR:(a)FR-L1，其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:17)的氨基酸序列；(b)FR-L2，其包含WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:18)的氨基酸序列；(c)FR-L3，其包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:24)的氨基酸序列；和(d)FR-L4，其包含FGQGTKVEIK(SEQIDNO:20)的氨基酸序列。8.权利要求1或2的抗体，其中所述抗体包含下述六个HVR:(a)HVR-H1，其包含DYWIH(SEQIDNO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GITPAGGYEYYADSVEG(SEQIDNO:22)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含FVFFLPYAMDY(SEQIDNO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASQDVSTAVA(SEQIDNO:8)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SASFLYS(SEQIDNO:9)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQGYGAPFT(SEQIDNO:10)的氨基酸序列。9.权利要求8的抗体，其中所述抗体还包含下述VL结构域FR:(a)FR-L1，其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:17)、DIQMTQSPESLSASVGDEVTITC(SEQIDNO:25)或DIQMTQSPSSLSASVGDEVTITC(SEQIDNO:26)的氨基酸序列；(b)FR-L2，其包含WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:18)或WYQQKPGEAPKLLIY(SEQIDNO:27)的氨基酸序列；(c)FR-L3，其包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(SEQIDNO:19)或GVPSRFSGSGSGTDFTLTIESLQPEDAATYYC(SEQIDNO:28)的氨基酸序列；和(d)FR-L4，其包含FGQGTKVEIK(SEQIDNO:20)的氨基酸序列。10.权利要求6-9中任一项的抗体，其中所述抗体还包含下述VH结构域FR:(a)FR-H1，其包含EEQLVEEGGGLVQPGESLELSCAASGFEIS(SEQIDNO:29)或EEQLVEEGGGLVQPGESLRLSCAASGFEIS(SEQIDNO:51)的氨基酸序列；(b)FR-H2，其包含WVRQEPGEGLEWVA(SEQIDNO:30)的氨基酸序列；(c)FR-H3，其包含RFTISADTSENTAYLQMNELRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:31)的氨基酸序列；和(d)FR-H4，其包含WGQGELVTVSS(SEQIDNO:32)的氨基酸序列。11.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含与SEQIDNO:11，40，或42的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列的VH结构域；(b)包含与SEQIDNO:12，41，或46的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列的VL结构域；或(c)(a)中的VH结构域和(b)中的VL结构域。12.权利要求11的抗体，其中所述VH结构域进一步包含下述FR:(a)FR-H1，其包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS(SEQIDNO:13)的氨基酸序列；(b)FR-H2，其包含WVRQAPGKGLEWVA(SEQIDNO:14)或WVRQEPGKGLEWVA(SEQIDNO:39)的氨基酸序列；(c)FR-H3，其包含RFTISADTSKNTAYLQMRSLRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:15)的氨基酸序列；和(d)FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQIDNO:16)的氨基酸序列。13.权利要求12的抗体，其中所述VH结构域包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。14.权利要求11-13中任一项的抗体，其中所述VL结构域进一步包含下述FR:(a)FR-L1，其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:17)或DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIDC(SEQIDNO:45)的氨基酸序列；(b)FR-L2，其包含WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:18)的氨基酸序列；(c)FR-L3，其包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(SEQIDNO:19)、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYC(SEQIDNO:44)或GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(SEQIDNO:54)的氨基酸序列；和(d)FR-L4，其包含FGQGTKVEIK(SEQIDNO:20)或FGQGTKVEVK(SEQIDNO:55)的氨基酸序列。15.权利要求14的抗体，其中所述VL结构域包含SEQIDNO:12的氨基酸序列。16.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:11的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的VL结构域。17.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:40的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的VL结构域。18.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:42的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的VL结构域。19.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:42的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:41的氨基酸序列的VL结构域。20.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)包含与SEQIDNO:33或51的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列的VH结构域；(b)包含与SEQIDNO:12，34，35，36，37，或38的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列的VL结构域；或(c)(a)中的VH结构域和(b)中的VL结构域。21.权利要求20的抗体，其中所述抗体还包含下述FR:(a)FR-H1，其包含EEQLVEEGGGLVQPGESLELSCAASGFEIS(SEQIDNO:29)或EEQLVEEGGGLVQPGESLRLSCAASGFEIS(SEQIDNO:52)的氨基酸序列；(b)FR-H2，其包含WVRQEPGEGLEWVA(SEQIDNO:30)的氨基酸序列；(c)FR-H3，其包含RFTISADTSENTAYLQMNELRAEDTAVYYCAR(SEQIDNO:31)的氨基酸序列；和(d)FR-H4，其包含WGQGELVTVSS(SEQIDNO:32)的氨基酸序列。22.权利要求21的抗体，其中所述VH结构域包含SEQIDNO:33的氨基酸序列。23.权利要求21的抗体，其中所述VH结构域包含SEQIDNO:51的氨基酸序列。24.权利要求20-23中任一项的抗体，其中所述抗体还包含下述FR:(a)FR-L1，其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQIDNO:17)、DIQMTQSPESLSASVGDEVTITC(SEQIDNO:25)或DIQMTQSPSSLSASVGDEVTITC(SEQIDNO:26)的氨基酸序列；(b)FR-L2，其包含WYQQKPGKAPKLLIY(SEQIDNO:18)或WYQQKPGEAPKLLIY(SEQIDNO:27)的氨基酸序列；(c)FR-L3，其包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC(SEQIDNO:19)、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQIDNO:24)或GVPSRFSGSGSGTDFTLTIESLQPEDAATYYC(SEQIDNO:28)的氨基酸序列；和(d)FR-L4，其包含FGQGTKVEIK(SEQIDNO:20)的氨基酸序列。25.权利要求24的抗体，其中所述VL结构域包含SEQIDNO:34的氨基酸序列。26.权利要求24的抗体，其中所述VL结构域包含SEQIDNO:35的氨基酸序列。27.权利要求24的抗体，其中所述VL结构域包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。28.权利要求24的抗体，其中所述VL结构域包含SEQIDNO:37的氨基酸序列。29.权利要求24的抗体，其中所示VL结构域包含SEQIDNO:12的氨基酸序列。30.权利要求24的抗体，其中所示VL结构域包含SEQIDNO:38的氨基酸序列。31.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:38的氨基酸序列的VL结构域。32.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:34的氨基酸序列的VL结构域。33.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:35的氨基酸序列的VL结构域。34.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:36的氨基酸序列的VL结构域。35.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:37的氨基酸序列的VL结构域。36.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的VL结构域。37.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:51的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:38的氨基酸序列的VL结构域。38.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:51的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:35的氨基酸序列的VL结构域。39.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:51的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:37的氨基酸序列的VL结构域。40.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:51的氨基酸序列的VH结构域和(b)含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的VL结构域。41.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:48的氨基酸序列的重链和(b)含有SEQIDNO:50的氨基酸序列的轻链。42.特异性结合VEGF的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有SEQIDNO:49的氨基酸序列的重链和(b)含有SEQIDNO:50的氨基酸序列的轻链。43.权利要求1-42中任一项的抗体，其中所述抗体能够抑制VEGF与VEGF受体的结合。44.权利要求43的抗体，其中所述VEGF受体是VEGF受体1(Flt-1)。45.权利要求43的抗体，其中所述VEGF受体是VEGF受体2(KDR)。46.权利要求1-45中任一项的抗体，其中所述抗体以约2nM或更低的Kd结合人VEGF(hVEGF)。47.权利要求46的抗体，其中所述抗体以约75pM至约2nM的Kd结合hVEGF。48.权利要求47的抗体，其中所述抗体以约75pM至约600pM的Kd结合hVEGF。49.权利要求48的抗体，其中所述抗体以约75pM至约500pM的Kd结合hVEGF。50.权利要求49的抗体，其中所述抗体以约60pM的Kd结合hVEGF。51.权利要求1-5、11-19和41-50中任一项的抗体，其中所述抗体具有大于约83.5℃的解链温度(Tm)。52.权利要求51的抗体，其中所述抗体具有约85℃至约91℃的Tm。53.权利要求52的抗体，其中所述抗体具有约89℃的Tm。54.权利要求1、2、6-10、20-40和43-50中任一项的抗体，其中所述抗体具有低于8的等电点(pI)。55.权利要求54的抗体，其中所述抗体具有约5至约7的pI。56.权利要求55的抗体，其中所述抗体具有约5至约6的pI。57.权利要求1-56中任一项的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。58.权利要求1-57中任一项的抗体，其中所述抗体是结合VEGF的抗体片段。59.权利要求58的抗体，其中所述抗体片段选自由下述组成的组：Fab，Fab-C，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段。60.权利要求59的抗体，其中所述抗体片段是Fab。61.权利要求1-60中任一项的抗体，其中所述抗体是单特异性抗体。62.权利要求1-60中任一项的抗体，其中所述抗体是多特异性抗体。63.权利要求62的抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。64.权利要求62的抗体，其中所述双特异性抗体结合VEGF和第二生物学分子，所述第二生物学分子选自由下述组成的组：IL-1β；白介素-6(IL-6)；白介素-6受体(IL-6R)；白介素-13(IL-13)；IL-13受体(IL-13R)；PDGF；血管生成素；血管生成素2；Tie2；S1P；整联蛋白αvβ3，αvβ5和α5β1；β动物纤维素；apelin/APJ；红细胞生成素；补体因子D；TNFα；HtrA1；VEGF受体；ST-2受体；和遗传上与年龄相关性黄斑变性(AMD)风险相关联的蛋白。65.权利要求64的抗体，其中所述VEGF受体是VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，膜结合的VEGF-受体(mbVEGFR)，或可溶的VEGF受体(sVEGFR)。66.权利要求64的抗体，其中所述遗传上与AMD风险相关联的蛋白选自由下述组成的组：补体途径组分C2，因子B，因子H，CFHR3，C3b，C5，C5a，和C3a；HtrA1；ARMS2；TIMP3；HLA；白介素-8(IL-8)；CX3CR1；TLR3；TLR4；CETP；LIPC，COL10A1；和TNFRSF10A。67.编码权利要求1-66中任一项的抗体的多核苷酸。68.包含权利要求67的多核苷酸的载体。69.包含权利要求68的载体的宿主细胞。70.制备权利要求1-66中任一项的抗体的方法，所述方法包括培养包含权利要求65的载体的宿主细胞和回收所述抗体。71.权利要求70的方法，其中所述宿主细胞是原核的。72.权利要求71的方法，其中所述宿主细胞是大肠杆菌(Escherichiacoli)。73.权利要求72的方法，其中所述宿主细胞是真核的。74.权利要求73的方法，其中所述宿主细胞是293细胞，CHO细胞，酵母细胞或植物细胞。75.减少或抑制患有与病理性血管发生相关的病症的受试者中的血管发生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-66中任一项的抗体，由此减少或抑制所述受试者中的血管发生。76.权利要求75的方法，其中所述与病理性血管发生相关的病症是眼部病症或细胞增生病症。77.权利要求76的方法，其中所述与病理性血管发生相关的病症是眼部病症。78.权利要求77的方法，其中所述眼部病症选自由下述组成的组：年龄相关性黄斑变性(AMD)，黄斑变性，黄斑水肿，糖尿病性黄斑水肿(DME)(包括局部、非中心DME和弥散性、包括中心的DME)，视网膜病，糖尿病视网膜病(DR)(包括增生性DR(PDR)，非增生性DR(NPDR)，和高海拔DR)，其他缺血相关的视网膜病，早产儿视网膜病(ROP)，视网膜静脉闭塞(RVO)(包括中央性(CRVO)和分支(BRVO)形式)，CNV(包括近视CNV)，角膜新生血管形成，与角膜新生血管形成相关的疾病，视网膜新生血管形成，与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病，病理性近视，希佩尔-林道病，眼的组织胞浆菌病，家族性渗出性玻璃体视网膜病(FEVR)，冠茨病，诺里病，骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征(OPPG)，结膜下出血，发红，眼新生血管病，新生血管性青光眼，色素性视网膜炎(RP)，高血压视网膜病，视网膜血管瘤增生，黄斑毛细管扩张，虹膜新生血管形成，眼内新生血管形成，视网膜变性，囊样黄斑水肿(CME)，血管炎，视盘水肿，视网膜炎，结膜炎(包括传染性结膜炎和非传染性(例如，过敏性)结膜炎)，利伯先天性黑矇，葡萄膜炎(包括传染性和非传染性葡萄膜炎)，脉络膜炎，眼组织胞浆菌病，眼睑炎，干眼，外伤性眼损伤，和舍格伦病。79.权利要求78的方法，其中所述眼部病症是AMD，DME，DR或RVO。80.权利要求78或79的方法，其中所述眼部病症是AMD。81.权利要求78-80中任一项的方法，其中所述AMD是湿性AMD。82.权利要求76的方法，其中所述与病理性血管发生相关的病症是细胞增生病症。83.权利要求82的方法，其中所述细胞增生病症是癌症。84.权利要求83的方法，其中所述癌症选自由下述组成的组：乳腺癌，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，肾癌，前列腺癌，肝癌，头颈癌，黑素瘤，卵巢癌，间皮瘤，和多发性骨髓瘤。85.治疗与病理性血管发生相关的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的权利要求1-66中任一项的抗体。86.权利要求85的方法，其中所述与病理性血管发生相关的病症是眼部病症或细胞增生病症。87.权利要求86的方法，其中所述与病理性血管发生相关的病症是眼部病症。88.权利要求87的方法，其中所述眼部病症选自由下述组成的组：AMD，黄斑变性，黄斑水肿，DME(包括局部、非中心DME和弥散性、包括中心的DME)，视网膜病，DR(包括PDR，NPDR，和高海拔DR)，其他缺血相关的视网膜病，ROP，RVO(包括CRVO和BRVO形式)，CNV(包括近视CNV)，角膜新生血管形成，与角膜新生血管形成相关的疾病，视网膜新生血管形成，与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病，病理性近视，希佩尔-林道病，眼的组织胞浆菌病，FEVR，冠茨病，诺里病，OPPG，结膜下出血，发红，眼新生血管病，新生血管性青光眼，RP，高血压视网膜病，视网膜血管瘤增生，黄斑毛细管扩张，虹膜新生血管形成，眼内新生血管形成，视网膜变性，CME，血管炎，视盘水肿，视网膜炎，结膜炎(包括传染性结膜炎和非传染性(例如，过敏性)结膜炎)，利伯先天性黑矇，葡萄膜炎(包括传染性和非传染性葡萄膜炎)，脉络膜炎，眼组织胞浆菌病，眼睑炎，干眼，外伤性眼损伤，和舍格伦病。89.权利要求88的方法，其中所述眼部病症是AMD，DME，DR或RVO。90.权利要求88或89的方法，其中所述眼部病症是AMD。91.权利要求88-90中任一项的方法，其中所述AMD是湿性AMD。92.权利要求86的方法，其中所述与病理性血管发生相关的病症是细胞增生病症。93.权利要求92的方法，其中所述细胞增生病症是癌症。94.权利要求93的方法，其中所述癌症选自由下述组成的组：乳腺癌，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，肾癌，前列腺癌，肝癌，头颈癌，黑素瘤，卵巢癌，间皮瘤，和多发性骨髓瘤。95.抑制患有与不需要的血管通透性相关的病症的受试者中的血管通透性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-66中任一项的抗体，由此抑制所述受试者中的血管通透性。96.治疗与不需要的血管通透性相关的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的权利要求1-66中任一项的抗体。97.权利要求95或96的方法，其中所述与不需要的血管通透性相关的病症选自由下述组成的组：与脑肿瘤相关的水肿，与恶性肿瘤相关的腹水，梅格斯综合征，肺部炎症，肾病综合征，心包积液，胸腔积液，和与心血管病相关的通透性。98.权利要求75-97中任一项的方法，所述方法还包括向所述受试者施用有效量的第二药剂，其中所述第二药剂选自由下述组成的组：另一种抗体，化疗剂，细胞毒性剂，抗血管生成剂，免疫抑制剂，前药，细胞因子，细胞因子拮抗剂，细胞毒性放射疗法，皮质类固醇，止吐药，癌症疫苗，止痛剂，生长抑制剂，和与第二生物分子结合的化合物。99.权利要求98的方法，其中所述抗血管生成剂是VEGF拮抗剂。100.权利要求99的方法，其中所述VEGF拮抗剂是抗-VEGF抗体，抗-VEGF受体抗体，可溶性VEGF受体融合蛋白，适体，抗-VEGF或VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。101.权利要求100的方法，其中所述抗-VEGF抗体是雷珠单抗RTH-258，或双特异性抗-VEGF抗体。102.权利要求101的方法，其中所述双特异性抗-VEGF抗体是抗-VEGF/抗-Ang2抗体。103.权利要求102的方法，其中所述抗-VEGF/抗-Ang2抗体是RG-7716。104.权利要求100的方法，其中所述可溶性VEGF受体融合蛋白是阿柏西普105.权利要求100的方法，其中所述适体是培加尼布106.权利要求100的方法，其中所述抗-VEGF是abiciparpegol。107.权利要求100的方法，其中所述VEGFR酪氨酸激酶抑制剂选自由下述组成的组：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)，伐他拉尼(PTK787)，semaxaminib(SU5416)，和(舒尼替尼)。108.权利要求98的方法，其中所述第二生物分子选自由下述组成的组：IL-1β；IL-6；IL-6R；IL-13；IL-13R；PDGF；血管生成素；血管生成素2；Tie2；S1P；整联蛋白αvβ3，αvβ5，和α5β1；β动物纤维素；apelin/APJ；红细胞生成素；补体因子D；TNFα；HtrA1；VEGF受体；ST-2受体；和遗传上与AMD风险相关联的蛋白。109.权利要求108的方法，其中所述VEGF受体是VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，mbVEGFR或sVEGFR。110.权利要求108的方法，其中所述遗传上与AMD风险相关联的蛋白选自由下述组成的组：补体途径组分C2，因子B，因子H，CFHR3，C3b，C5，C5a，和C3a；HtrA1；ARMS2；TIMP3；HLA；IL-8；CX3CR1；TLR3；TLR4；CETP；LIPC，COL10A1；和TNFRSF10A。111.权利要求98和108-110中任一项的方法，其中所述与第二生物分子结合的化合物是抗体或其抗原结合片段。112.权利要求111的方法，其中所述抗原结合抗体片段选自由下述组成的组：Fab，Fab-C，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段。113.权利要求75-112中任一项的方法，其中所述抗体以玻璃体内、眼部、眼内、近巩膜、眼球筋膜囊下、脉络膜表面、局部、静脉内、肌肉内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病变内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鞘内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹膜内、腹膜、心室内、皮下、结膜下、囊泡内、粘膜、心包内、脐内、眶内、口服、经皮、通过吸入、通过注射、通过滴眼液、通过植入、通过输注、通过连续输注、通过直接局部灌注浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以霜剂、或以液体组合物施用。114.权利要求113的方法，其中所述抗体以玻璃体内、眼部、眼内、近巩膜、眼球筋膜囊下、脉络膜表面或局部施用。115.权利要求114的方法，其中所述抗体通过注射玻璃体内施用。116.权利要求114的方法，其中所述抗体通过滴眼液或软膏局部施用。117.权利要求113或114的方法，其中所述抗体通过通道递送装置施用。118.权利要求75-117中任一项的方法，其中所述受试者是人。119.包含权利要求1-66中任一项的抗体的药物组合物。120.权利要求119的药物组合物，其还包含聚合物。121.权利要求120的药物组合物，其中所述聚合物是可生物降解的聚合物。122.权利要求120的药物组合物，其中所述药物组合物配制成聚合物溶剂贮库制剂、聚合物植入物或聚合物胶束。123.权利要求120-122中任一项的药物组合物，其中所述聚合物是聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。124.权利要求123的药物组合物，其中所述药物组合物配制成PLGA棒状物。125.权利要求119-124中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗哺乳动物中与病理性血管发生相关的病症或与不需要的血管通透性相关的病症。126.权利要求125的药物组合物，其中所述与病理性血管发生相关的病症是眼部病症或细胞增生病症。127.权利要求126的药物组合物，其中所述与病理性血管发生相关的病症是眼部病症。128.权利要求127的药物组合物，其中所述眼部病症选自由下述组成的组：AMD，黄斑变性，黄斑水肿，DME(包括局部、非中心DME和弥散性、包括中心的DME)，视网膜病，DR(包括PDR，NPDR，和高海拔DR)，其他缺血相关的视网膜病，ROP，RVO(包括CRVO和BRVO形式)，CNV(包括近视CNV)，角膜新生血管形成，与角膜新生血管形成相关的疾病，视网膜新生血管形成，与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病，病理性近视，希佩尔-林道病，眼的组织胞浆菌病，FEVR，冠茨病，诺里病，OPPG，结膜下出血，发红，眼新生血管病，新生血管性青光眼，RP，高血压视网膜病，视网膜血管瘤增生，黄斑毛细管扩张，虹膜新生血管形成，眼内新生血管形成，视网膜变性，CME，血管炎，视盘水肿，视网膜炎，结膜炎(包括传染性结膜炎和非传染性(例如，过敏性)结膜炎)，利伯先天性黑矇，葡萄膜炎(包括传染性和非传染性葡萄膜炎)，脉络膜炎，眼组织胞浆菌病，眼睑炎，干眼，外伤性眼损伤，和舍格伦病。129.权利要求128的药物组合物，其中所述眼部病症是AMD，DME，DR或RVO。130.权利要求128或129的药物组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克·凯尼格，李卿玮，卡西肯·拉加戈帕，阿明·法米利，吉曼·福，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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