调节炎症应答及治疗不良心血管事件、病和粥样硬化的人APOB100表位、方法和用途技术

本发明专利技术提供了包含ApoB100的新颖的表位以及其子序列、部分和修饰物的组合物，以及其用于治疗不良的心血管疾病事件、心血管疾病、动脉粥样硬化和某些肝脏疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节炎症应答及治疗不良心血管事件、病和粥样硬化的人APOB100表位、方法和用途相关专利申请本专利申请要求于2015年5月19日提交的名称为“HumanApob100Epitopes,MethodsAndUsesForModulatingInflammatoryResponses,AndTreatingAdverseCardiovascularEvents,DiseaseAndAtherosclerosis”，KlausLey作为专利技术人，并由代理人案卷号051501-0436352指定的美国临时专利申请No.62/163,841的权益。前述申请的全部内容通过引用并入本文，包括全部文本、表格和附图。政府支持本专利技术根据由NIH授予的合同/批准号R01HL126543和NIHR01HL121697在政府支持下完成。政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及用于治疗不良的心血管事件或心血管疾病(包括动脉粥样硬化)的ApoB100的新型表位或其子序列、其部分或其修饰物及其方法和化合物。介绍动脉粥样硬化是动脉壁的炎性疾病，其特征在于单核细胞进入内皮下间隙，在这里它们分化成巨噬细胞和泡沫细胞(Lusis,Nature407:233(2000)；Glass&Witztum,Cell104:503(2001)；和Galkina&Ley,Annu.Rev.Immunol.27:165(2009)；Li&Glass,Nat.Med.8:1235(2002))。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的泡沫细胞形成导致诱导促炎症因子，从而引发斑块形成，最终斑块破裂伴有有害的临床后果，如心肌梗塞或中风。OxLDL诱导的泡沫细胞形成由清道夫受体如CD36和SR-A促进，其允许修饰的LDL胆固醇在泡沫细胞中的不受控制的积累(Libbyetal.,Am.J.Med.104:14S(1998)；和Kunjathooretal.,J.Biol.Chem.277:49982(2002))。ApoB-100是约4500个氨基酸长度的载脂蛋白，并且已经显示其是参与动脉粥样硬化形成的组分。ApoB100先前被认为是与动脉粥样硬化相关的自身抗原(1)。然而，迄今还不知道这种载脂蛋白的通过T细胞受体活化T细胞以诱导动脉粥样硬化炎症应答的区域。
技术实现思路
本专利技术部分基于新型ApoB100T细胞表位的发现以及这些表位在动脉粥样硬化和接种疫苗方法中的应用。在具体的实施方式中，本专利技术提供了包含ApoB100的氨基酸序列和子序列、部分或修饰物的蛋白和肽，以及包含用于治疗不良的心血管事件或心血管疾病(在某些实施方式中治疗动脉粥样硬化)的这样的蛋白和肽的方法和化合物。因此，在一个方面，提供了一种蛋白或肽，其包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。在一些实施方式中，肽包含氨基酸序列SLFFSAQPFEITAST(p18)(SEQIDNO:9)、氨基酸序列IKHIYAISSAALSAS(p9)(SEQIDNO:13)或P101、P102或P103的氨基酸序列。在不同的具体实施方式中，本专利技术的蛋白或肽修饰免疫或炎症应答；修饰T细胞应答；诱导、促进、增加或增强T细胞应答；引发、刺激、诱导、促进、增加或增强T细胞应答；减少、减轻、抑制、遏制或破坏免疫或炎症应答；或引发、刺激、诱导、促进、增加或增强抗免疫或抗炎应答。在其他实施方式中，本专利技术的蛋白或肽具有预防或治疗不良的心血管事件或心血管疾病(包括动脉粥样硬化)或肝脏疾病、紊乱或损伤的活性或功能。在另一方面，蛋白或肽具有约为10-15、15-20、20-25、25-30、30-40、40-50、50-75或75-100个氨基酸的长度。在另一方面，其中所述蛋白或肽还包含异源结构域。在另一方面，所述蛋白或肽具有与野生型全长apoB100不同的功能或活性。在另外的实施方式中，所述功能或活性包括保护以防动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化的风险，保护以防肝脏疾病、紊乱或损伤。在进一步的实施方式中，所述功能或活性包括保护以防不良的心血管事件或心血管疾病或降低受试者发生不良的心血管事件或心血管疾病的风险。在另外的方面，所述蛋白或肽是分离或纯化的。在另一方面，提供了编码本专利技术的蛋白或肽的核酸。在又一方面，提供了表达本专利技术的蛋白或肽的细胞。在不同的实施方式中，所述细胞可以是真核或原核细胞，包括例如哺乳动物、昆虫、真菌或细菌细胞。在另一实施方式中，所述细胞是树突细胞。在另一方面，提供了包含本专利技术的蛋白或肽的组合物。在具体的实施方式中，本专利技术的组合物可以包含佐剂。在另外的实施方式中，组合物可以进一步包含他汀。在不同的实施方式中，组合物可以是固体或液体。在进一步的实施方式中，组合物可以是微粒或纳米粒子。在具体的实施方式中，组合物可以是疫苗。在其他实施方式中，组合物是无菌的。在另一实施方式中，组合物还包含盐、螯合剂、缓冲剂或抗微生物剂。在又一方面，提供了一种针对不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤给受试者进行疫苗接种的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以针对所述不良的心血管事件或心血管疾病给所述受试者进行疫苗接种的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。在另一实施方式中，提供了一种针对不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤给受试者提供保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以针对所述不良的心血管事件或心血管疾病给所述受试者提供保护的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。在另一实施方式中，提供了一种降低受试者的不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以降低所述受试者的所述不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的风险的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。在某些实施方式中，针对本文所述的不良的心血管事件或心血管疾病给受试者进行疫苗接种的方法包括针对不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的预防性疫苗接种。在具体的实施方式中，本专利技术的方法包括针对不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤(包括例如动脉粥样硬化)的不良症状给受试者进行疫苗接种。在另一方面，提供了一种治疗受试者的不良的心血管事件、心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以治疗所述受试者的所述不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种蛋白或肽，其包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.19 US 62/163,8411.一种蛋白或肽，其包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。2.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽修饰免疫或炎症应答。3.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽修饰T细胞应答。4.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽诱导、促进、增加或增强T细胞应答。5.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽引发、刺激、诱导、促进、增加或增强T细胞应答。6.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽减少、减轻、抑制、遏制或破坏免疫或炎症应答。7.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽引发、刺激、诱导、促进、增加或增强抗免疫或抗炎应答。8.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽具有预防或治疗不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的活性或功能。9.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽具有预防或治疗动脉粥样硬化的活性或功能。10.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽具有约为10-15、15-20、20-25、25-30、30-40、40-50、50-75或75-100个氨基酸的长度。11.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述肽列于表1中。12.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述肽包含SLFFSAQPFEITAST(p18)。13.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其中所述肽包含IKHIYAISSAALSAS(p9)。14.根据权利要求1所述的蛋白或肽，其还包含异源结构域。15.根据权利要求1-14所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽具有与野生型全长apoB100不同的功能或活性。16.根据权利要求15所述的蛋白或肽，其中所述功能或活性包括保护以防动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化的风险，保护以防肝脏疾病、紊乱或损伤。17.根据权利要求15所述的蛋白或肽，其中所述功能或活性包括保护以防不良的心血管事件或心血管疾病或降低受试者发生不良的心血管事件或心血管疾病的风险。18.根据权利要求1至17中任一项所述的蛋白或肽，其中所述蛋白或肽是分离或纯化的。19.一种核酸，其编码根据权利要求1至18中任一项所述的蛋白或肽。20.一种细胞，其表达根据权利要求1至18中任一项所述的蛋白或肽。21.根据权利要求20所述的细胞，其中所述细胞是真核或原核细胞。22.根据权利要求20所述的细胞，其中所述细胞是哺乳动物、昆虫、真菌或细菌细胞。23.根据权利要求20所述的细胞，其中所述细胞是树突细胞。24.一种组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的蛋白或肽。25.一种药物组合物，其包含权利要求1至18中任一项所述的蛋白或肽和药学上可接受的载体或赋形剂。26.根据权利要求24或25的组合物，其还包含佐剂。27.根据权利要求24至25中任一项所述的组合物，其还包含他汀。28.根据权利要求24至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体或液体。29.根据权利要求24至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物是微粒或纳米粒子。30.根据权利要求24至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物是疫苗。31.根据权利要求24至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。32.根据权利要求24至31中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含盐、螯合剂、缓冲剂或抗微生物剂。33.一种针对不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤给受试者进行疫苗接种的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以针对所述不良的心血管事件或心血管疾病给所述受试者进行疫苗接种的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。34.一种针对不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤给受试者提供保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以针对所述不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤给所述受试者提供保护的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。35.一种降低受试者的不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以降低所述受试者的所述不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的风险的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1中列出的肽中的任一种所示出的氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物，由或基本上由所述氨基酸序列或其子序列、部分、同源物、变体或衍生物组成。36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括针对所述不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的预防性疫苗接种、保护或风险降低。37.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括针对所述不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的不良症状给所述受试者进行疫苗接种、保护所述受试者或降低所述受试者的风险。38.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括针对动脉粥样硬化给所述受试者进行疫苗接种、保护所述受试者或降低所述受试者的风险。39.一种治疗受试者的不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用数量足以治疗所述受试者的所述不良的心血管事件或心血管疾病或肝脏疾病、紊乱或损伤的蛋白或肽，所述蛋白或肽包含如在表1...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯·利，亚历山大·塞特，
申请(专利权)人：拉·约拉过敏反应及免疫医学研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US