具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。栓塞微球通过化学键的方式引入高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性。该栓塞微球还具有较大弹性及良好分散性，使用操作简单，可用于多种微创介入治疗。本发明专利技术产品与非自显影的栓塞微球相比，使用该高密度元素的自显影栓塞微球既能方便医生临床使用操作，又能避免造影剂的使用带来的额外风险；与含碘的显影微球相比，操作工艺简单，便于生产；与物理包埋法相比，高密度元素与微球通过化学键结合，结构稳定，而物理包埋法显影物质会从微球中渗出，不稳定。

Self developing embolic microsphere with high density elements and preparation method thereof

The invention relates to a self developing embolic microsphere with high density elements and a preparation method thereof, belonging to the field of medicine technology. Embolic microspheres introduce high density elements through chemical bonds to achieve autoradiographic function, and are opaque to X-ray. The embolic microspheres also have large elasticity and good dispersibility. They are easy to operate and can be used for various minimally invasive interventional therapies. Compared with the non self developing embolic microspheres, the self developing embolic microspheres using the high density element can not only facilitate the clinical operation of the doctor, but also avoid the additional risk of the use of the contrast agent. Compared with the iodine containing developing microspheres, the operation process is simple and easy to produce; and the high density is compared with the physical embedding method. The combination of the elements and the microspheres is stable by chemical bonds, while the physical embedding material will exudate from the microspheres and become unstable.

【技术实现步骤摘要】
具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法
本专利技术涉及一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，该栓塞微球通过化学键的方式引入具有高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性，属于药物

技术介绍
近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，在治疗毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、富血管肿瘤以及子宫肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。它的应用使得一些原本危险性很大的手术得到了更为安全的治疗，但作为血管栓塞剂，其最大缺点就是缺乏X线透视的可视性，栓塞过程需借助造影剂显影，容易造成误栓塞。目前用于临床的栓塞微球基本上在X光下不显影，往往需要加入显影剂后才能使医生看清栓塞的位置，运用起来也相当复杂。为了提高栓塞的效果及便利性，本专利技术通过交联单体烷基烯酸衍生物及具有高密度元素的化合物，与具有生物活性的功能大分子交联聚合制备一种自显影的栓塞微球，既方便了医生操作，又降低了治疗成本和副作用，具有广泛的应用前景。通过对现有专利的搜索，EP1810698描述了一种将PVA水凝胶栓塞微球装载碘化油以使其不透射线，该工艺最终的灭菌过程在100℃以上的水溶液中进行，非透射碘化油在约120℃的条件下减压灭菌不会对其产生不利影响，但这种方法不能控制造影剂从微球中溶出，从显影的稳定性考虑具有一定的局限性。Yeum等（MaterEng，2005，290(1):78-84）利用物理包埋法制备出聚醋酸乙烯酯/银复合微球；Plerre等（Radiology，2000，214(1):113-119）制备出包埋钽粉的聚丙烯腈水凝胶微球；Liweixin等（JFourthMilMedUniv2001，22(19)）通过明胶中加入硫酸钡，用超声处理使其混合均匀，制成硫酸钡-明胶溶液，缓慢滴入液体石蜡中，迅速降温，洗脱液体石蜡，提取明胶微球。上述物理方法制备的微球在X光下均可显影，但因金属或金属化合物会从微球中渗出，该显影微球随着时间的延长显影效果会逐渐降低。CN105517580A中提供了一种可显影微球的制备方法。其水凝胶微球在羰基二咪唑或碳化二亚胺亲核取代活化下，与含碘化合物通过化学反应制备可显影微球，该种方法不对微球的大小、球形、含水量、压缩性等物理性质产生影响。但该工艺反应步骤较长、使用原料种类较多，且原料残留不易除去；另外该工艺中使用二氯甲烷毒性溶剂，残留对健康影响较大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述不足之处，提供一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，该栓塞微球在普通微球的基础上通过化学键的方式引入具有高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性；该栓塞微球还具有较大弹性及良好分散性，使用操作简单，可用于多种微创介入治疗。本专利技术的技术方案：具有高密度元素的自显影栓塞微球，其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构。本专利技术的主要原理是：具有生物相容性的功能化大分子和交联剂在搅拌桨剪切力作用下，在有机溶剂中分散成细小的液滴，再在一定温度下通过引发剂引发生成自由基，在液滴内部进行自由基聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与高密度元素的化合物通过化学键结合后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球。其具体由具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸、交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐通过引发剂过硫酸盐或过硫酸盐与四甲基乙二胺引发，进行自由基反向悬浮聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与具有高密度元素的化合物反应后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球。所述功能化大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。所述烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸，碳原子数为4-20；烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐，碳原子数为3-20。所述烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙醛；烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐具体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基丙酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺基丙酸钠。所述高密度元素的化合物含有钡、银或钽元素。所述高密度元素的化合物具体为氯化钡、氢氧化钡、硝酸银或氯化钽。本专利技术步骤按重量份计步骤如下：（1）小分子交联剂的合成：将0.2-2.0份的氢氧化钠溶解于1-6份水中形成澄清溶液，然后在0-15℃温度下缓慢加入0.5-3.0份的氨基缩醛/醛/羧酸，在-5~10℃下滴加1份的烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后0-15℃继续搅拌0.5-4小时，经过萃取浓缩后，再通过柱层析法纯化得到交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸；（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；升温至80-100℃溶解2-6小时，冷却降温至10-30℃后，向其中依次加入0.01-0.1份步骤（1）制备所得小分子交联剂，然后向溶液中滴加0.1-1份质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10-30℃恒温搅拌反应3-8小时，加入2.5M氢氧化钠1-4份，然后收集粗产物，经洗涤去水于10-50℃下浓缩后得到粘度在1600-3000cps的功能化大分子水凝胶中间体；（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将0.03-0.2份小分子单交联剂0.008-0.05份过硫酸盐和0.2-0.8份水搅拌溶解后，将步骤（2）制备所得的功能大分子水凝胶中间体1份加入上述溶液中得到功能大分子水凝胶单体混合液，搅拌均匀放置备用；另于反应釜中在搅拌下依次加入4-12份乙酸丁酯、0.004-0.02份稳定剂的醋酸丁酯纤维素，同时通入氮气，体系加热至40-70℃恒温，然后依次加入上述功能大分子水凝胶单体混合液和0.008-0.06份四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应体系在40-70℃保温反应1-5小时；除去乙酸丁酯，向烧瓶中加入4-10份纯化水及0.01-0.03份高密度元素化合物，于10-40℃反应2-6小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球并经过30-60℃于-0.01～-0.08MPa真空干燥得到粒径范围在50-1500μm具有高密度元素的自显影聚乙烯醇栓塞微球。将所述自显影聚乙烯醇栓塞微球进一步进行溶胀分筛：取合成的自显影栓塞微球1份放入容器中，加入50-500份纯化水加热至40-80℃溶胀0.5-4小时，过滤，所得微球用质量浓度为0.1%-10%氯化钠溶液置换平衡两次，每次0.3-2小时；平衡结束后，冲洗分筛可得到以下7种规格的栓塞微球：50-150um，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm和1200-1500μm。本专利技术的有益效果：1、本专利技术与微球中加入造影剂相比，使用该具有高密度元素的自显影栓塞微球能帮助医生更加准确的判断整个栓塞的过程，防止误栓或栓塞不完全；2、与含碘的显影微球相比，操作工艺简单，便于生产；3、与物理包埋法相比，高密度元素与微球通过化学键结合，较稳定，而本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有高密度元素的自显影栓塞微球，其特征是：其主链上具有1，2‑二醇或1，3‑二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构。

【技术特征摘要】
1.具有高密度元素的自显影栓塞微球，其特征是：其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构。2.权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：其由具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸、交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐通过引发剂过硫酸盐或过硫酸盐与四甲基乙二胺引发，进行自由基反向悬浮聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与具有高密度元素的化合物反应后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球。3.如权利要求2所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述功能化大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。4.如权利要求3所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。5.如权利要求2述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸，碳原子数为4-20；烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐，碳原子数为3-20。6.如权利要求5所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙醛；烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐具体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基丙酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺基丙酸钠。7.如权利要求2所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述高密度元素的化合物含有钡、银或钽元素。8.如权利要求7所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述高密度元素的化合物具体为氯化钡、氢氧化钡、硝酸银或氯化钽。9.如权利要求2所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是按重量份计具体步骤如下：（1）小分子交联剂的合成：将0.2-2.0份的氢氧化钠溶解于1-6份水中形成澄清溶液，然后在0-15℃温度下缓慢加入0.5-3.0份的氨基缩醛/醛/羧酸，在-5~10℃下滴加1份的烷基烯酰氯或其衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄汉辉，王鹤明，汪青松，徐伟春，
申请(专利权)人：苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32