一种稳定的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种显著提高稳定性且适合于工业化生产的兰索拉唑肠溶微丸。肠溶微丸采用了微丸载药包衣技术，由内至外，依次包括主药层、碱性层、隔离层和肠溶层。该方法制备的兰索拉唑肠溶微丸，制备工艺简单，生产量大，质量可控性好，产品质量稳定，释放度快速，均一性好，生物利用度高，适合工业化大生产。

Stable lansoprazole enteric coated pellets and preparation method thereof

The invention provides a lansoprazole enteric coated pellets which can significantly improve the stability and is suitable for industrial production. Enteric coated pellets were coated with pellets, covering the main drug layer, alkaline layer, isolation layer and enteric coating from inside to outside. The preparation of lansoprazole enteric pellets is simple in preparation, large in production, good in quality control, stable in product quality, fast in release degree, good in uniformity and high in bioavailability, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的适用于工业化生产的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法。
技术介绍
兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药，可选择性的抑制胃壁细胞中的质子泵H+/K+-(三磷酸腺苷)ATP酶，阻断胃酸分泌的终末环节而发挥抑酸作用，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、幽门螺旋杆菌、佐-艾(Zollinger-Ellison)综合症(胃泌素瘤)的治疗。作为奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性也强于奥美拉唑，可在酸性条件下迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，其抑酸作用更快、更强、更持久。兰索拉唑的化学结构式为：分子式：C16H14F3N3O2S；分子量：36936；CAS103577-45-3兰索拉唑为苯并咪唑类化合物，性状为白色或类白色结晶性粉末，其分子结构中含有吡啶环，故呈弱碱性。它易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈，极难溶于乙醚，几乎不溶于水。它对湿、热、光不稳定，特别是在酸性溶液中降解速率更快(pH值为5时，t1/2＝05h；pH值为7时，t1/2＝18h)。由于兰索拉唑对光、湿、酸等因素均不稳定，目前国产兰索拉唑口服制剂多采用三层微丸结构，利用树脂隔离层包衣。但国产兰索拉唑口服制剂稳定性没有国外原研产品的稳定性好。为改善兰索拉唑制剂稳定性，本申请专利技术四层微丸结构，该微丸显著改善了兰索拉唑口服制剂的稳定，同时保证微丸有较好的耐酸性和释放度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种显著提高稳定性的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法。本专利技术的兰索拉唑肠微丸，从内至外，分为四层，依次包括以下组成成分：(1)主药层将兰索拉唑与药用辅料配成混悬液，均匀喷到空白丸芯上，制成载药微丸；(2)碱性层.将适宜的碱性辅料与粘合剂配制成碱性溶液，喷到载药微丸上，形成碱性层，(3)隔离层：将遮光剂、粘合剂、润滑剂配制成溶液，喷到上述微丸，形成隔离层，(4)肠溶层：由甲基丙烯酸共聚物与适宜药用辅料配制成溶液，喷到上述微丸，形成肠溶层，即得兰索拉唑肠溶微丸。空白丸芯选用粒径为026～15mm的药用微丸，可选用蔗糖微丸、微晶纤微素微丸、淀粉微丸，具有圆整度好，载药均匀等特点，并且在胃肠道表面分布面积增大，可减少刺激性，提高生物利用度。优选的，空白丸芯为蔗糖微丸。碱性层可采用碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁等进行碱化，与羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基纤维素钠等粘合剂配制成碱性溶液。其中，优选碳酸镁与羟丙甲基纤维素，可以更好地保护兰索拉唑不被酸破坏。由于本品对光不稳定，故需在隔离层加入遮光剂，如处方中的二氧化钛。肠溶层的肠溶材料使用丙烯酸树脂，经试验证明树脂用量太少，包衣不充分，会使主药在酸液中被破坏，树脂用量过多会使药物释放延缓，使药物释放过慢，其用量经大量试验得以确定。本专利技术肠溶微丸最优选的实施方案本专利技术所提供的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法具有如下优点：(1)由于兰索拉唑对酸不稳定，本方案增加碱性层，外用肠溶层隔离，从处方及工艺上，保证了质量稳定性；(2)采用微丸载药技术，将主药(兰索拉唑)与辅料制成混悬液，以空白微丸为载体，通过流化床设备将主药均匀喷到微丸上，保证了产品均一性，本专利技术所述的微丸完成载药后，每个微丸形成一个释药单元，如果有极少数个别，因包衣不均匀，也不会影响其他载药微丸，在保证微丸有较好的耐酸性和释放度的前提下显著提高了兰索拉唑的稳定性，并且操作简单，有利于工业化大生产。附图说明图1：兰索拉唑肠溶微丸工艺流程图；图2：载药微丸结构图，图3：载药微丸电镜图；图4：兰索拉唑肠溶微丸不同介质中的溶出曲线图。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。实施例1制备方法(1)制备载药微丸：取处方量的羧丙甲基纤维素钠，加入适量纯化水搅拌溶解，加入处方量的吐温-80，搅拌使其完全溶解，加水至200mL，再加入处方量的兰索拉唑原料，搅拌得到均匀的混悬溶液。称取处方量空白微丸，置于流化床包衣机中，调节温度，对空白微丸预热，然后按照包衣工艺参数进行流化床包衣，同时持续搅拌溶液，待主药层溶液包完之后，使载药微丸在流化床中干燥15mm，然后温度降至室温，出料。(2)制备碱性层：取处方量的羧丙甲基纤维素钠，加入适量纯化水搅拌溶解，加入处方量的碱式碳酸镁，搅拌均匀，加纯化水至200mL，搅拌使固形物完全溶解，按照包衣工艺参数对上述载药微丸进行包衣，待包衣液喷完之后，干燥15mm，过筛得兰索拉唑微丸。(3)制备隔离层：取处方量的羧丙甲基纤维素钠，加入适量纯化水搅拌溶解，然后依次加入处方量的聚乙二醇-6000、二氧化钛，搅拌均匀，加水至200mL，搅拌使完全溶解，按照包衣工艺参数对上述兰索拉唑微丸进行包衣，待包衣液喷完之后，干燥15mm，过筛得兰索拉唑包隔离层微丸。隔离层增重约75％。(4)制备肠溶层取处方量的柠檬酸三乙酯，加入适量纯化水搅拌溶解后加入处方量的滑石粉，使其溶解，加入处方量的包衣液，搅拌，加水至200mL，搅拌使完全溶解，备用。取上述经微丸，置于包衣锅内，包肠溶衣。包衣后，干燥15mm，得兰索拉唑微丸。肠溶层增重约10％。(6)包衣完毕后，检查耐酸力及释放度、含量，确定装量，将微丸填充至1号或2号胶囊(30mg或15mg)，即得到兰索拉唑胶囊实验例1本实验例涉及本专利技术实施例1所制备的兰索拉唑肠溶微丸释放度检查。按公司兰索拉唑肠溶微丸质量标准，释放度检查方法取本品，照释放度测定法(附录XD第二法)，采用溶出度测定法(附录XC第一法)装置，以盐酸溶液(9→1000)1000mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH68)1000mL，继续依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5mL，精密加人015mol/L氢氧化钠溶液1mL，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品约15mg，置100mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶(15mg规格)或25ml量瓶(30mg规格)中，用磷酸盐缓冲液(pH68)稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，精密加入015mol/L氢氧化钠溶液1mL，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每片的释放量。限度为标示量的80％。结果本专利技术的兰索拉唑肠溶微丸胶囊释放度95.3％，耐酸力2.6％。通过本实施例1所制备的兰索拉唑肠溶微丸胶囊在三种不同介质(pH6.8、pH4.0、pH1.2)中溶出曲线(附图4)可以看出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兰索拉唑肠微丸，其特征在于：所述肠溶微丸由内至外，依次包括以下组成成分：(1)主药层 由兰索拉唑与药用辅料配成混悬液后喷到空白丸芯上形成的载药微丸；(2)碱性层：由碱性辅料与粘合剂配制成碱性溶液，喷到载药微丸上形成的碱性层；(3)隔离层.将遮光剂、粘合剂、润滑剂配制成溶液，喷到上述微丸后形成的隔离层；(4)肠溶层：将甲基丙烯酸共聚物与药用辅料配制成溶液，喷到上述微丸后形成的肠溶层。

【技术特征摘要】
1.一种兰索拉唑肠微丸，其特征在于：所述肠溶微丸由内至外，依次包括以下组成成分：(1)主药层由兰索拉唑与药用辅料配成混悬液后喷到空白丸芯上形成的载药微丸；(2)碱性层：由碱性辅料与粘合剂配制成碱性溶液，喷到载药微丸上形成的碱性层；(3)隔离层.将遮光剂、粘合剂、润滑剂配制成溶液，喷到上述微丸后形成的隔离层；(4)肠溶层：将甲基丙烯酸共聚物与药用辅料配制成溶液，喷到上述微丸后形成的肠溶层。2.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述空白丸芯选用粒径为026～15mm的药用微丸。3.根据权利要求2所述的兰索拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述药用微丸可选自蔗糖微丸、微晶纤微素微丸、淀粉微丸，优选为蔗糖微丸。4.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述碱性层可采用碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁等碱性辅料进行碱化，与羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基纤维素钠等粘合剂配制成碱性溶液。5.根据权利要求4所述的兰索拉唑肠微丸，其特征在于，所述粘合剂可选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：林栋，占晴，胡梦，
申请(专利权)人：武汉久之医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42