枸杞红素抗酒精性肝损伤的机制及其保肝产品的应用制造技术

本发明专利技术涉及药物、保健食品、特膳食品领域，尤其涉及枸杞红素抗酒精性肝损伤的机制。本发明专利技术通过实验证明，自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂、insulin受体激动剂都能够起到改善酒精性肝损伤的作用。本发明专利技术筛选得到的自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂、insulin受体激动剂为枸杞红素。本发明专利技术还提供了一种包含枸杞红素的组合物，该组合物具有良好的改善酒精性肝损伤的作用。

【技术实现步骤摘要】
枸杞红素抗酒精性肝损伤的新机制及其保肝产品的应用
本专利技术涉及药物、特医食品、保健食品领域，尤其涉及枸杞红素抗酒精性肝损伤的新机制及其保肝产品中的应用。
技术介绍
酒精性肝损伤或称酒精性肝病(Alcoholicliverdisease，ALD)是由于长期大量饮酒而导致的肝脏损害性病变，乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性代谢产物及其引起的代谢紊乱是导致酒精性肝损伤的主要原因。ALD的致病因素是单一的、明确的，即长期摄入大量酒精所致，但ALD的发病机制却是十分复杂的，目前尚未阐明。一些研究认为ALD的发病机制与酒精及其代谢产物的毒性作用、免疫介导、多种细胞因子、内毒素及细胞凋亡等有关。目前有学者提出“二次打击”学说，该学说认为酒精及其代谢产物引起肝细胞的脂肪变性可作为“初次打击”；氧化应激损伤所引起的ROS增加及脂质过氧化、各种细胞因子的释放、线粒体损伤等形成“再次打击”，引起肝脏的炎症反应，导致肝细胞发生变性坏死、肝纤维化及肝硬化。内毒素可经门静脉进入肝脏内，通过TLR4途径产生炎症因子，诱导和加重肝损伤，同时又加剧肠道黏膜屏障的损害，形成恶性循环。酒精性肝表现多样，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。酒精性肝病是西方国家最常见的肝病，在我国发病率有增多的趋势。目前市场上治疗肝损伤的药物很多，但大多数西药存在副反应多、病程较长等问题，且在解毒护肝方面作用不明显，这些药物长期使用，易出现饱胀、腹痛、腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、过敏反应、肠道菌群紊乱等不良反应。现有很多学者研究中药治疗酒精性肝病，如应用水飞蓟素胶囊、帕珠丸、巴西莓、葱白多糖和麦绿素等来治疗肝损伤，改善肝功能，但很多还未开发成临床药物。进一步研究开发具有改善酒精性肝损伤的药物具有重要的意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供枸杞红素抗酒精性肝损伤的新机制。本专利技术研究表明，枸杞红素或含有枸杞红素的组合物能够有效改善酒精性肝损伤。本专利技术提供了自我吞噬反应促进剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。自我吞噬，又称自噬，是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。本专利技术通过实验表明，在自我吞噬反应被抑制的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进自我吞噬反应活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，自我吞噬反应的促进能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本专利技术中，自我吞噬反应的促进剂为枸杞红素本专利技术提供了P2X7受体激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。P2X受体是配体门控离子通道型受体，其亚型P2X7受体具有独特且重要的生理功能。P2X7受体(purinergicrecepterp2x,ligand-gatedionchannel,7)的活化可引起钠离子和钙离子内流、促炎细胞因子释放、胶质细胞活化、炎症反应以及参与调控神经递质释放、神经细胞存活等。P2X7受体与多种神经系统病变密切相关，如神经退行性变，疼痛，抑郁症等。本专利技术通过实验表明，在P2X7受体被敲除的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进P2X7受体活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，P2X7受体的激活能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本专利技术中，P2X7受体激动剂为枸杞红素。本专利技术提供了Adiponectin受体1激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。脂联素受体1(adiponectinreceptor1，AdipoR1)，主要在骨骼肌表达，通过增强脂联素对AMP激活蛋白集美(AMPK)、p38MAPK以及高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)受体活性的调节作用，促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取增加。另有研究表明，脂联素及其受体1的表达与胰岛素抵抗密切相关。本专利技术通过实验表明，在Adiponectin受体1被敲除的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进Adiponectin受体1活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，Adiponectin受体1的激活能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本专利技术中，Adiponectin受体1激动剂为枸杞红素。本专利技术提供了insulin受体激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。胰岛素受体(insulin受体)是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化；②将胰岛素受体底物上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRSs能够结合并激活下游效应物。本专利技术通过实验表明，在insulin受体被敲除的AFLD小鼠中，肝损伤情况恶化，ALT、AST活性升高、凋亡因子、炎症因子、SREBP-1c的表达升高、氧化压力升高、游离脂肪酸含量升高。而给予能够促进insulin受体活性的物质后，上述情况得到改善。从而证明，insulin受体的激活能够改善酒精性肝病和/或脂肪性肝病。本专利技术中，insulin受体激动剂为枸杞红素。本专利技术还提供了枸杞红素在制备自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂和/或insulin受体激动剂中的应用。本专利技术中激动剂是指与某生物活性物质的受体结合，呈现该活性物质的作用的物质或药品。枸杞红素(zeaxanthindipalmitate，ZD)，结构式如式I，目前的研究结果表明枸杞红素有抗氧化作用。本专利技术实验证明，给予激动剂后，改善包括恢复体重、促进酒精代谢、降低血清中游离脂肪酸含量、降低ALT和/或AST活性、抑制凋亡因子、炎症因子和/或SREBP-1c的表达、降低氧化压力、改善肝组织损伤。酒精使AFLD组的大鼠体重发生了下降，而枸杞红素处理能够恢复大鼠的体重，且显著降低大鼠血清中的酒精含量(p<0.001)。血清FFA(游离脂肪酸)代表大鼠血清中增加的非结合性脂肪酸，该指标被报道与脂肪性肝病(包括酒精肝和脂肪肝)的严重程度直接相关。实验表明，AFLD大鼠血清FFA的含量明显高于健康大鼠，自我吞噬反应的抑制，以及P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体的肝特异敲低都会使血清FFA含量升高，而给予自我吞噬反应促进剂或各受体激动剂(枸杞红素)后，血清FFA含量降低。ALT和AST分别代表大鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶，血清中ALT和AST能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。相较于没有基因敲低或者抑制自我吞噬的control组大鼠，肝特异敲低P2X7受体、Adiponectin受体1和insulin受体，以及自我吞噬反本文档来自技高网...

【技术保护点】
自我吞噬反应促进剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。

【技术特征摘要】
1.自我吞噬反应促进剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。2.P2X7受体激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。3.Adiponectin受体1激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。4.insulin受体激动剂在制备改善酒精性肝损伤的产品中的应用。5.根据权利要求1～4所述的应用，其特征在于，所述改善包括恢复体重、促进酒精代谢、降低血清中游离脂肪酸含量、降低ALT和/或AST活性、抑制凋亡因子、炎症因子和/或SREBP-1c的表达、降低氧化压力、改善肝组织损伤。6.枸杞红素在制备自我吞噬反应促进剂、P2X7受体激动剂、Adiponectin受体1激动剂和/或insulin受体激动剂中的应用。7.一种改善酒精性肝损伤的产品，...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖佳，苏国辉，高昊，郭雨桐，张金宏，郝向峰，李静静，
申请(专利权)人：百瑞源枸杞股份有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏,64