一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸的精制方法，其将5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸粗品用无水丁酮回流溶解一段时间，加活性炭，回流，热过滤，然后减压浓缩，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸。本发明专利技术所述精制方法具有操作简捷、收率高等优点，产品经一次精制，纯度能达到99.6%(HPLC检测)以上，优于国家质量控制标准，产品中主要杂质二羧酸吡嗪能大幅减少。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法
本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法。
技术介绍
5-甲基吡嗪-2-羧酸是氮杂环类化合物，其化学结构式如式下式（）:（）5-甲基吡嗪-2-羧酸作为一种重要的医药中间体，主要用于合成第二代磺脲类降血糖药格列格列吡嗪，新一代长效降血脂药阿昔莫司以及治疗结核病的有效药物2-甲基吡嗪-5-羧酸甲酯。5-甲基吡嗪-2-羧酸中所含的杂质与其合成工艺及结构密切相关。目前主要有分子间环合法，吡嗪侧链多步合成法，直接氧化法三种。分子间环合法根据起始原料不同有两种合成工艺。一种方法是丙酮醛与二氨基马来腈经环合、水解、脱羧得（）。另一种方法是丙酮醛与邻苯二胺经环合、氧化、水解、脱羧得（）。这两种方法在水解后所得二羧酸吡嗪化合物很难在后处理工序中除尽，成为目标化合物（）的主要杂质存在于产品中。吡嗪侧链多步合成法是以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过氯化、酰化、水解得2-甲基-5-羟甲基吡嗪（），再经氧化得（）。因中间体（）结构属于杂环化合物，结构中的甲基及羟甲基都易氧化为羧酸基，在制得（）的同时也会有二羧酸吡嗪副产物产生而成为目标化合物（）的主要杂质来源。直接氧化法是以2,5-二甲基吡嗪（）为原料，经高锰酸钾氧化或钒-钼氧化物氧化制得（）。因（）结构中两个甲基化学环境完全一致，在氧化一个甲基得到（）的同时，会有副产物吡嗪-2,5-二羧酸生成，该化合物与（）也难分离。上述制备（）的工艺方法都不可避免会有二羧酸吡嗪杂质存在，因二羧酸吡嗪与化合物（）的结构、极性都非常相似，难以除尽，导致化合物（）中杂质超标，需要经多次纯化才能达到医药中间体级别要求，在纯化过程中产品损耗较大。谢婷，陈炳和等人提出用水重结晶的方法提纯粗品（）。因二羧酸杂质在水中的溶解性与化合物（）非常相似，此提纯方法只能除去少部分二羧酸杂质，经2-3次重结晶的成品（）纯度只能达到98%左右，且因化合物（）水溶性较大，析晶后母液中还残留大量（），导致此提纯方法损耗大，精制收率低。韩光，韩雪梅等人提出用丁酮重结晶的方法提纯粗品（）。具体方法是用丁酮加热溶解粗品（），活性炭脱色后热过滤，然后冷却析晶，抽滤干燥得（）。因二羧酸杂质易溶于水，不溶于无水丁酮，而工业级的丁酮中都含有少量的水杂质，若用丁酮直接重结晶，粗品中的二羧酸杂质在重结晶时会因溶剂丁酮中杂质水的存在而先部分溶解，这部分二羧酸杂质在热过滤时不能除去，最后冷却析晶时与（）一起析出。因此，用此法精制，经多次重结晶也只能使（）纯度提高至99%，精制过程中损耗也较大。用此法进一步提纯使（）的纯度达99%以上是非常困难的。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种高纯度2-甲基吡嗪-5羧酸的精制方法。该法具有操作简捷、收率高等优点，所得产品中主要杂质二羧酸吡嗪能大幅减少，经此法提纯后本产品（）纯度能达到99.6%(HPLC检测)以上，优于国家质量控制标准。本专利技术的技术方案为：一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法，包括以下步骤：将5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品加入到一定量的无水丁酮中，加热回流至杂质全部溶解，加活性炭，回流0.5～1h后热过滤，然后减压浓缩至一定程度，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸，纯度能达到99.6%以上。本方法中馏出液丁酮可作为萃取剂用于5-甲基吡嗪-2-羧酸生产中后处理的萃取工序。作为本专利技术的进一步改进：所述丁酮指纯度≥99.9%的无水丁酮，其含水量≤0.1%。粗品中二羧酸杂质易溶于水，不溶于无水丁酮。若丁酮中水含量≥0.1%，粗品中的二羧酸杂质在加热时会因溶剂丁酮中杂质水的存在而部分溶解，这部分二羧酸杂质在后续热过滤处理工序是不能除去的，最后冷却析晶时仍会以杂质的形式残留于产品2-甲基吡嗪-5-羧酸中。因此用工业级丁酮提纯，2-甲基吡嗪-5-羧酸纯度很难达到99.5%以上。而用无水丁酮提纯，因粗品中主要杂质二羧酸加热时不溶于溶剂无水丁酮，在热过滤时即可除尽。作为本专利技术的进一步改进：所述无水丁酮的加入量为1克粗品加入10～20ml无水丁酮。1克粗品至少需要加入10ml无水丁酮,以保证粗品中2-甲基吡嗪-5-羧酸及可溶性杂质能全部溶解。作为本专利技术的进一步改进：所述加热回流时间为1～2小时。采用无水丁酮作溶剂提纯，可溶性杂质溶解速度较慢，所以加热回流时间要在1小时以上，以保证粗品中的可溶性杂质全部溶解于无水丁酮溶剂中。作为本专利技术的进一步改进：所述活性炭的量为粗品质量的1%～1.5%。作为本专利技术的进一步改进：所述减压浓缩至一定程度是指浓缩至溶液总量的30%～40%。因采用无水丁酮（纯度≥99.9%）作提纯溶剂，主要杂质二羧酸在热过滤时已经基本除去，减压浓缩溶液至溶液总量的30%～40%后再析晶，粗品中的其它微量杂质能存在母液中不析出，而目标物2-甲基吡嗪-5-羧酸可大量析出。本专利技术点与传统方法热过滤后直接冷却析晶相比，目标物损耗较少，产品精制率较高。本专利技术精制方法能有效清除杂质二羧酸吡嗪，使其含量控制在0.2%以下(HPLC检测)。本专利技术所述精制方法具有操作简捷、收率高等优点，所得产品经一次精制，纯度能达到99.6%(HPLC检测)以上，优于国家质量控制标准，精制收率可达90%以上（粗品含量≥95%）。具体实施方式下面对本专利技术的技术方案进行说明，以便于本领域的技术人员理解。以下通过实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术不受下列实施例的限制。实施例1：将1千克5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品用10升无水丁酮加热回流1.5h，冷却片刻，加15克活性炭再加热回流0.6h，热过滤，滤液减压浓缩至30%，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得875.8克5-甲基吡嗪-2-羧酸，纯度99.6%，精制收率92.2%。馏出液丁酮6.5升可作为萃取剂用于5-甲基吡嗪-2-羧酸生产中后处理的萃取工序。其中，按质量计粗品中5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为95.2%。实施例2：将1千克5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品用12升无水丁酮加热回流1.2h，加10克活性炭后再加热回流0.8h，热过滤，滤液减压浓缩至38%，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得884.4克5-甲基吡嗪-2-羧酸，纯度99.8%，精制收率90.8%。馏出液丁酮8.2升可作为萃取剂用于5-甲基吡嗪-2-羧酸生产中后处理的萃取工序。其中，按质量计粗品中5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为97.4%。实施例3：将5千克5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品用55升无水丁酮加热回流1.8h，加50克活性炭后再加热回流1h，热过滤，滤液减压浓缩至35%，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得4.57千克5-甲基吡嗪-2-羧酸，纯度99.6%，精制收率94.8%。馏出液丁酮36.8升可作为萃取剂用于5-甲基吡嗪-2-羧酸生产中后处理的萃取工序。其中，按质量计粗品中5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为96.5%。显然，上述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：将5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸粗品加入到一定量的无水丁酮中，加热回流至杂质全部溶解，加活性炭回流0.5～1h后热过滤，然后减压浓缩至一定程度，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸，纯度能达到99.6%以上。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：将5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品加入到一定量的无水丁酮中，加热回流至杂质全部溶解，加活性炭回流0.5～1h后热过滤，然后减压浓缩至一定程度，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸，纯度能达到99.6%以上。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述无水丁酮指纯度≥99.9%的丁酮，其含水量≤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈绘如，陈文华，黄一波，张玉秀，
申请(专利权)人：常州工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32