一种ABT-199纳米乳分散剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种ABT‑199纳米乳分散剂，按质量百分比由以下原料组成：ABT‑199 4％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％，以上各组分的质量百分比之和为100％，包裹材料为大豆磷脂、卵磷脂和胆固醇中的其中一种或多种的混合物，表面活性剂为非离子型表面活性剂，包括吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇‑聚乳酸PEG‑PLGA中的其中一种或者多种的混合物，冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖中的其中一种或者两种的混合物，本发明专利技术还公开了一种ABT‑199纳米乳分散剂的制备方法，本发明专利技术解决了现有技术中存在该化合物水溶性差、生物利用度低及体内毒副作用强的问题。

A ABT-199 nano emulsion dispersant and its preparation method

The invention discloses a ABT 199 nanometer emulsion dispersant, which is made up of the following raw materials by the percentage of mass: ABT, 4% to 8%, 28% to 40%, 20% to 34% and 29% to 38% by freeze-drying. The percentage of the mass percentage of the above components is 100%, and the wrapping material is soya phospholipid and oophosphate. One or more of a mixture of lipids and cholesterol, a surface active agent, nonionic surfactants, including one or more mixtures of Twain 80, mooring Losham 188, and polyethylene glycol PEG PLGA, one or two of the mixture of mannitol and grape sugar. The invention also discloses a preparation method of ABT 199 nanometer emulsion dispersing agent. The invention solves the problem of poor water solubility, low bioavailability and strong side effects in the body of the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种ABT-199纳米乳分散剂及其制备方法
本专利技术属于纳米生物
，具体涉及一种ABT-199纳米乳分散剂，本专利技术还涉及一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法。
技术介绍
Bcl-2(B-celllymphoma-2)蛋白具有抑制细胞凋亡的效果，其与肿瘤的发生和发展具有重要的关联，很多研究均已证明其作用机制。在治疗方面，Bcl-2蛋白也是一个非常热门的肿瘤抑制靶点，已有很多针对性的先导药物化合物被开发出来。其中ABT-199就是AbbVie研发的一种Bcl-2抑制剂，目前已进入了临床试验阶段，其I期试验入组84例复发型/难治型CLL/SLL患者和44例复发型/难治型非霍奇金淋巴瘤患者，经过ABT-199治疗，CLL/SLL的应答率为79％，其中完全应答率为22％，中位持续应答时间为20.5个月；针对非霍奇金淋巴瘤的应答率为48％，其中完全应答率为7.5％。ABT-199的疗效能够与obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib等新的抗肿瘤药物媲美，有望成为第一个上市的Bcl-2抑制剂，目前ABT-199正在进行III期临床研究。但是ABT-199的水溶性非常差。此外，作为Bcl-2抑制剂，还存在一定的毒副作用，这些问题都严重的阻碍了它的进一步开发和应用。纳米制剂是利用包装材料将药物或者生物活性分子等集成在纳米尺度的颗粒内部，可起到提高药物稳定性，延长药物体内循环时间和增加生物利用度等功效，对克服传统化疗药物存在的各种缺陷有着重要的意义。其中，纳米乳剂是当前最为常见的一类纳米药物制剂，其优点在于粒径小，循环时间长，体内稳定，组织吸收和释放性好等。为了达到这一系列功能，首先需要对纳米乳剂进行合理的设计，再根据需求选择合适的包裹材料，表面活性剂和稳定剂，再通过合理的工艺安排最终制备获得所需的纳米乳制剂。其中，乳化剂是整个乳剂制备的核心，它能吸附在相界面上形成界面膜包裹疏水性药物内核，使乳状液稳定。选用乳化剂时不仅要考虑其使纳米乳稳定的乳化性能，而且要考虑毒性、稳定性和价格等。天然乳化剂生物相容性好，易形成高分子膜而使乳滴稳定，但是降低界面张力的能力不强。可通过加入一些合成型的表面活性剂来解性能上的不足。此外，为了长效保存，乳剂在制备完成后，应进行脱水。脱水过程需保证纳米乳颗粒的完整性和再分散性，所以需要加入相应的稳定剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种ABT-199纳米乳分散剂，解决了该化合物水溶性差、生物利用度低及体内毒副作用强的问题。本专利技术的另一目的是提供一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法。本专利技术所采用的第一技术方案是，一种ABT-199纳米乳分散剂，按质量百分比由以下原料的有效组分组成：ABT-1994％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％，以上各组分的质量百分比之和为100％。本专利技术第一技术方案的特点还在于，包裹材料为大豆磷脂、卵磷脂和胆固醇中的其中一种或多种的混合物。表面活性剂为非离子型表面活性剂，包括吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇-聚乳酸PEG-PLGA中的其中一种或者多种的混合物。冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖中的其中一种或者两种的混合物。本专利技术所采用的第二技术方案是，一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：步骤1、称量原料：按质量百分比称取ABT-1994％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％；步骤2、将ABT-199溶解于乙醇中，再将包裹材料和表面活性剂一起混合加入乙醇溶液中，待充分溶解后，过滤除去杂质，获得混合溶液；步骤3、将步骤2得到的混合溶液缓慢加入到去离子水中，进行搅拌，之后进行超声处理，处理过程中一直保持冰浴，获得纳米乳剂；步骤4、将步骤3获得的纳米乳剂进行透析，除去乳剂中的乙醇和其他可溶性杂质；步骤5、将称取的冻干保护剂缓慢加入步骤4得到的快速搅拌状态下的纳米乳剂中，待完全溶解之后过滤去除其他非可溶性杂质及微生物，获得纳米乳剂；步骤6、将步骤5得到的纳米乳剂等量分装，然后预冻、干燥、去除水分获得最终纳米制剂干粉。本专利技术第二技术方案的特点还在于，步骤2中ABT-199与乙醇的体积比为1：20，过滤采用孔径为0.22μm的脂溶性滤膜进行。步骤3中混合溶液与去离子水的体积比为1:10，加入速度控制为10～20ml/min，搅拌速度为300-500rpm，超声处理利用探头式超声破碎仪，功率为400～800W，每次循环超声处理时间为6～8s，间隔时间为3～4s，总循环次数为50～100次。步骤4中透析具体为：将纳米药载颗粒分散液装入截留分子量为100kDa的透析袋内，以去离子水为外液，透析时间为12～24小时，期间更换外液3～5次。步骤5中搅拌速度为200～400rpm，过滤利用孔径为0.22μm的无菌水溶性滤膜。步骤6中预冻在-70～-80℃超低温度下进行，使用异丙醇程序降温盒，降温速度为1℃/分钟，预冻总时间为12～24小时，干燥利用冷冻干燥机，控制压力低于0.1帕斯卡。本专利技术的有益效果是，一种ABT-199纳米乳分散剂，粒径小于200纳米，包裹效率高，稳定性好，具有缓释效果等优势，能有效保证药物在体内的长效循环，用于纳米乳剂的制备方法简单，所建立的工艺体系实用，各步骤均可进行精密的质量控制，获得的纳米乳剂具有非常高的包裹率和载药量，冻干后的制剂干粉可以稳定存放一年以上。附图说明图1是本专利技术一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法的流程示意图；图2是本专利技术一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法中实施例1所制备纳米乳剂粒径分布图；图3是本专利技术一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法中实施例1所制备的纳米乳剂重溶后透射电子显微镜照片；图4是本专利技术一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法中实施例1所制备纳米乳剂粒径稳定性测试结果图；图5是本专利技术一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法中实施例1所制备纳米乳剂体外释放测试结果图。具体实施方式下面结合附图和具体实施方式对本专利技术进行详细说明。本专利技术一种ABT-199纳米乳分散剂，按质量百分比由以下原料的有效组分组成：ABT-1994％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％，以上各组分的质量百分比之和为100％。其中，包裹材料为大豆磷脂、卵磷脂和胆固醇中的其中一种或多种的混合物。表面活性剂为非离子型表面活性剂，包括吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇-聚乳酸PEG-PLGA中的其中一种或者多种的混合物。冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖中的其中一种或者两种的混合物。一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法，如图1所示，具体按照以下步骤实施：步骤1、称量原料：按质量百分比称取ABT-1994％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％；步骤2、将ABT-199溶解于乙醇中，ABT-199与乙醇的体积比为1：20，再将包裹材料和表面活性剂一起混合加入乙醇溶液中，待充分溶解后，过滤除去杂质，过滤采用孔径为0.22μm的脂溶性滤膜进行，获得混合溶液；步骤3、将步骤2得到的混合溶液缓慢加入到去离子水中，加入速度控制为10～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ABT‑199纳米乳分散剂，其特征在于，按质量百分比由以下原料的有效组分组成：ABT‑199 4％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％，以上各组分的质量百分比之和为100％。

【技术特征摘要】
1.一种ABT-199纳米乳分散剂，其特征在于，按质量百分比由以下原料的有效组分组成：ABT-1994％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％，以上各组分的质量百分比之和为100％。2.根据权利要求1所述的一种ABT-199纳米乳分散剂，其特征在于，所述包裹材料为大豆磷脂、卵磷脂和胆固醇中的其中一种或多种的混合物。3.根据权利要求1所述的一种ABT-199纳米乳分散剂，其特征在于，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，包括吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇-聚乳酸PEG-PLGA中的其中一种或者多种的混合物。4.根据权利要求1所述的一种ABT-199纳米乳分散剂，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖中的其中一种或者两种的混合物。5.一种ABT-199纳米乳分散剂的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：步骤1、称量原料：按质量百分比称取ABT-1994％～8％，包裹材料28％～40％，表面活性剂20％～34％，冻干保护剂29％～38％；步骤2、将ABT-199溶解于乙醇中，再将包裹材料和表面活性剂一起混合加入乙醇溶液中，待充分溶解后，过滤除去杂质，获得混合溶液；步骤3、将步骤2得到的混合溶液缓慢加入到去离子水中，进行搅拌，之后进行超声处理，处理过程中一直保持冰浴，获得纳米乳剂；步骤4、将步骤3获得的纳米乳剂进行透析，除去分散液中的乙醇和其他可溶性杂质；步骤5、将称取的冻干保护剂缓慢加入步骤4得到的快速搅拌状态下的纳米乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞三，李科，成凡，邵玲巧，徐仓宝，汪洋，
申请(专利权)人：西安医学院，
类型：发明
国别省市：陕西,61